Interview Cansu de Muijnck, door Maud van Gerwen (bestuurslid)

Cansu is een PhD student en ze doet een promotieonderzoek naar erfelijke opticus atrofieën (waaronder ADOA). Ze werkt met Camiel Boon, Arthur van Bergen en Mies van Genderen, allemaal specialisten op dit gebied. 

Cansu komt oorspronkelijk uit Turkije en is vier jaar geleden naar Nederland gekomen voor de liefde. Het heeft een jaar geduurd om haar medische diploma hier te laten erkennen en daarna heeft ze op verschillende posities gewerkt in het ziekenhuis.  Anderhalf jaar geleden is ze gestart met haar PhD in Oogheelkunde. Ze werkt officieel in het UMC Utrecht, maar al het onderzoek vindt plaats in het AMC en bij Bartiméus. Het AMC en Bartimeus zijn expertisecentra voor erfelijke oogziekten.  

Cansu vertelt dat haar onderzoek uit twee delen bestaat. ‘Ten eerste: Bij 40 procent van de mensen met een erfelijke opticopathie is geen afwijkend gen gevonden met de regulaire diagnostische onderzoeken. Wij gaan kijken of we toch een afwijkend gen kunnen vinden.  Ten tweede: soms is er wel een genafwijking vastgesteld, maar is die heel zeldzaam. Er is dan weinig bekend over de klinische kenmerken die daarbij passen. Die kenmerken gaan wij beschrijven. Ook kijken we naar de elektrofysiologische kenmerken van erfelijke opticopathie, door de signalen te meten die de oogzenuw doorgeeft aan de hersenen. ‘

Het valt me op dat Cansu het steeds heeft over ‘opticopathie’ waar wij vaker spreken over ‘opticus atrofie.’  Ze legt me uit dat opticopathie ‘ziekte van de oogzenuw’ betekent en opticus atrofie is een ‘dode oogzenuw’. 

Hoe weet je dat iemand een erfelijke afwijking heeft als je geen genafwijking kunt vinden? ‘Door te kijken naar de familieomstandigheden. Als het vaker voorkomt in de familie ga je ervanuit dat het erfelijk is. Maar het blijft een aanname. Daarom spreken we altijd over een verdenking van erfelijke opticopathie indien er nog geen genetische afwijking is vastgesteld met genetisch onderzoek. Ook kun je andere oorzaken proberen uit te sluiten. Als het geen ontsteking, hersentumor, overmatig alcoholgebruik etc is, kan het iets erfelijks zijn’ 

‘Als er een afwijking zit op het OPA1 of OPA3 gen, spreken we van ADOA. Maar er zijn natuurlijk veel meer genen waar iets mis mee kan zijn. Er wordt tegenwoordig getest op 34 genen, dat waren er eerst 3 Dat aantal verandert continu. Zodra er een artikel wordt gepubliceerd, wordt het weer aangepast. In Frankrijk testen ze al op 80 genen.’ 

Cansu zal vier jaar bezig zijn met haar onderzoek. Dat is de tijd die staat voor een promotieonderzoek. Ze is nu anderhalf jaar bezig. ‘Afgelopen tijd heb ik alle toestemming geregeld voor het genetische deel van het onderzoek. Nu ben ik net gestart met de inclusie van patiënten.’ Ook schrijft Cansu artikelen. Ze is veel bezig met het ‘Wolfram-Like syndroom’. Dit is net zoiets als ADOA maar wordt veroorzaakt door een ander gen. Binnenkort wordt er een artikel van haar gepubliceerd. 

Wat hoop je over vier jaar bereikt te hebben met je onderzoek? ‘Ik hoop voor sommige patiënten de oorzaak van hun ziekte te kunnen vinden. Weten waar je ziekte vandaan komt, is belangrijk voor veel mensen.  Als je weet op welk gen er een afwijking zit en je weet welke symptomen daarbij horen, kun je een betere levensvoorspelling doen voor iemand. ‘Ook wil Cansu veel kennis opbouwen over het Wolfram-Like syndroom.’ Dat is na het OPA1 gen de meest voorkomende afwijking. 

Cansu is nog op zoek naar patiënten die willen meewerken aan haar onderzoek. Mocht je interesse hebben, dan kun je contact opnemen. Meedoen betekent een keer bloed afnemen. 

Eind 2021 stuurde één van onze contactpersonen bij Stoke Therapeutics ons hun financiële resultaten en bedrijfsupdates toe. Hierin staat o.a. (vertaald vanaf hun pagina):

Het bedrijf heeft STK-002 genomineerd als klinische kandidaat voor de behandeling van ADOA, een ernstige en progressieve aandoening van de oogzenuw. Er zijn momenteel geen goedgekeurde behandelingen voor ADOA, dat voornamelijk wordt veroorzaakt door functieverliesmutaties in het OPA1-gen, wat resulteert in 50% OPA1-eiwitexpressie en ziektemanifestatie. STK-002, een gepatenteerd antisense-oligonucleotide (ASO), is ontworpen om de OPA1-eiwitexpressie te verhogen door gebruik te maken van de niet-mutante (wildtype) kopie van het OPA1-gen. Op basis van tot nu toe gegenereerde preklinische gegevens is het bedrijf van mening dat STK-002 het potentieel heeft om een ziekte modificerende therapie te zijn voor mensen die leven met ADOA.

Het gehele stuk is hier te lezen.

Bij ADOA wordt het afsterven van de oogzenuw meestal veroorzaakt door een fout in het OPA1-gen. Het OPA1-gen zorgt voor de productie van het OPA1-eiwit, wat belangrijk is voor goed functionerende oogzenuwcellen. Er zijn verschillende onderzoekers die erin slaagden om het OPA1-gen onder laboratoriumomstandigheden te bewerken. Dit is erg belangrijk, omdat het gerepareerde eiwit zowel de langzame celdood van de oogzenuw stopt, als de langzame achteruitgang van het gezichtsvermogen.

De hoofdgeneticus van een recente studie, professor Michael Cheetham van het University College London Institute of Ophthalmology, was bereid de studie in lekentermen samen te vatten, uit te leggen wat we van het onderzoek kunnen verwachten en hoe dit werk uiteindelijk kan bijdragen aan een medicijn tegen ADOA.

Kunt u het onderzoek in lekentaal beschrijven?
Erfelijke veranderingen in het OPA1-gen produceren een defect eiwit, wat leidt tot een lager energieniveau van de oogzenuwcellen en uiteindelijk celdood. Dit is de oorzaak van ADOA. Ons team corrigeerde de veranderingen in het gen door van patiënten stamcellen af te leiden, met behulp van de nieuw ontwikkelde CRISPR/CAS9-methode voor genbewerking. Correctie van de genmutatie zorgde voor herstel van het eiwit, verhoogde het energieniveau van de oogzenuwcellen en verminderde de celdood onder laboratoriumomstandigheden. 

Wat is de conclusie van het onderzoek in een of twee zinnen?
De studie toont aan dat het corrigeren van de erfelijke veranderingen in het gen de gebreken in de oogzenuwcellen kan voorkomen die door het defecte eiwit worden veroorzaakt. We hebben het OPA1-gen gecorrigeerd op de plek dat de ADOA+-mutatie veroorzaakt, en aangetoond dat de oogzenuwcellen inderdaad niet doodgaan.

Kunt u wat meer in detail uitleggen hoe u het OPA1-gen hebt bewerkt (technisch)?
Meestal wordt ADOA veroorzaakt door genetische fouten in het OPA1-gen. Het OPA1-gen codeert de aanmaak van een groot eiwit genaamd OPA1. Het OPA1 eiwit is in feite een schakelaar die de energieactiviteit van de oogzenuwcel regelt met behulp van een factor die GTP wordt genoemd. De veranderingen in OPA1 die ADOA veroorzaken zijn verspreid over het gen, beïnvloeden verschillende delen van het eiwit en betekenen meestal dat er geen eiwit wordt aangemaakt. Soms leiden spelfouten (die een bepaald soort bouwsteen verandert in een andere) in het deel van het eiwit dat aan GTP bindt tot productie van een defect eiwit. Het defecte eiwit kan dan de werking van het andere normale kopie van het eiwit beïnvloeden. In dit geval kunnen meer uiteenlopende symptomen ontstaan met andere aangetaste weefsels, dit is het geval bij mensen met ADOA+. Ook deze afwijking in het OPA1-eiwit hebben we in deze studie hebben gecorrigeerd. Dit is belangrijk omdat deze aanpak niet alleen die tweede benodigde kopie produceert, maar ook het defecte ‘slechte’ eiwit verwijdert en voorkomt dat het een slecht effect heeft op de oogzenuwcel.

Verschillende mutaties op het OPA1-gen kunnen ADOA veroorzaken. Echter hebben we ons in deze studie gericht op een zeer specifiek deel van het OPA1-gen om de OPA1-eiwitten te corrigeren. Dit is voornamelijk de manier waarop de CRISPR-technologie die we gebruikten, werkt – het is een geweldige doorbraak voor onderzoek omdat het ons onderzoekers in staat stelt om bijna overal in het genoom veranderingen aan te brengen. Met behulp van iets dat een RNA-gids wordt genoemd, dat een enzym Cas9 aanstuurt om op een specifieke plaats te knippen, en een reparatiesjabloon die vervolgens het beschadigde deel van het gen vervangt via een proces dat homologic directed repair (HDR) wordt genoemd. Deze HDR is iets wat cellen doen om fouten in hun DNA te corrigeren terwijl ze groeien.

Maar het nadeel van deze methode is dat deze heel specifiek is – dit is een benadering die voor iedere verschillenda DNA-verandering moet worden ontwikkeld en getest. Het goede nieuws is dat we onlangs andere wijzigingen in OPA1 hebben kunnen targeten met nieuwe handleidingen en reparatiesjablonen, maar de mogelijkheid om meerdere of verschillende doelen te targeten met dezelfde gids zou betekenen dat ze heel dicht bij elkaar zouden moeten liggen (en meestal is dat niet zo). Sommige van de overgeërfde wijzigingen in OPA1 komen echter vrij vaak voor, dus voor mensen die dezelfde afwijking hebben, kunnen dezelfde tools worden gebruikt.

Dat gezegd hebbende, zijn er pogingen om grote brokken genen op een minder specifieke manier te vervangen – maar deze zijn veel minder efficiënt en zijn nog niet uitgeprobeerd in OPA1.

Hoe kunnen deze resultaten bijdragen aan een medicijn tegen ADOA?
Nu hebben we een systeem opgezet om optische zenuwstamcellen te produceren met bewerkte genen. Die bieden de nodige infrastructuur voor verder onderzoek. We kunnen deze gen-bewerkte stamcellen gebruiken om oogzenuwcellen te maken in laboratoriumschaaltjes en ze gebruiken om het ziekteproces in een menselijke oogzenuwcel te begrijpen. Bij de zoektocht naar een behandeling kunnen we deze gen-bewerkte stamcellen ook gebruiken om vergelijkingen te maken met de originele patiëntencellen en om te testen hoe goed eventuele therapieën werken. Kortom, we zijn klaar om therapieën te gaan testen bij biotechbedrijven of andere academische laboratoria. We kunnen ook proberen efficiënte methoden te ontwikkelen om de veranderingen in optische zenuwcellen te bewerken.

Kan deze benadering worden uitgeprobeerd bij echte ADOA-patiënten?

Er zijn verschillende technologische uitdagingen voordat we deze therapie bij levende patiënten kunnen gebruiken. Echte oogzenuwcellen zijn geen stamcellen, en in dit onderzoek, voor de HDR-technologie is het nodig dat de cellen zich delen. Oogzenuwcellen bij een ADOA-patiënt delen zich niet langer, en daarom zou deze benadering zonder aanpassingen niet werken. We denken na over verschillende benaderingen om genen in een levende oogzenuwcel te herstellen, maar wetenschappers zoals wij staan nog in de beginfase bij het ontwikkelen van een praktische therapie.

Wat we zeker weten, is dat als we het gen repareren, het gerepareerde gen de celdood in stamcellen kan stoppen en we hopen dat hetzelfde zal gebeuren in de oogzenuw.

Verbetert zo’n genbewerking het gezichtsvermogen, of helpt het de retinale ganglioncellen alleen om (veel) langer te overleven? Dus kan een dergelijke gentherapie de visuele achteruitgang omkeren, of alleen het gezichtsvermogen stabiliseren?
Deze aanpak is vergelijkbaar met veel andere aanpakken die momenteel worden ontwikkeld en getest – het zou er in de eerste plaats op gericht zijn de oogzenuwcellen langer te laten overleven. Het is mogelijk dat als onderdeel hiervan de resterende oogzenuwcellen beter gaan functioneren en dat het gezichtsvermogen niet alleen wordt gestabiliseerd. Echter, deze aanpak kan geen cellen vervangen die al verloren zijn gegaan. Dus het zou beperkt nut hebben voor iemand die erg zwaar getroffen is door ADOA.

Blijkbaar is dit een zeer spannende ontwikkeling, die we de komende jaren gaan volgen!

Door Peter Makai

De afgelopen jaren zijn een aantal mensen van de stichting actief geweest naar het zoeken van onderzoeken die er wereldwijd naar ADOA gedaan worden. Het positieve nieuws is dat er in vergelijking met zo’n 5 jaar geleden verrassend veel nieuwe onderzoeken te vinden zijn die betrekking hebben op ADOA. Daarnaast zijn er ook onderzoeken die niet direct ADOA als hoofdonderwerp hebben maar wel aanverwante aandoeningen zoals Leber en Glaucoom. De onderzoekers die we over deze aanverwante onderzoeken gesproken hebben gaven in de meeste gevallen aan dat bij een eventueel succes van deze onderzoeken er een relatief korte periode nodig zou kunnen zijn om het ook toepasbaar te maken op ADOA. Maar met relatief kort bedoelen we toch nog wel een periode van meerdere jaren. (meer…)

Dezelfde bekende van het onderzoek van Stoke Therapeutics heeft deze keer contact gezocht met een onderzoeksteam uit Italië en Griekenland. Dit naar aanleiding van onderstaand artikel en met als doel om een simpelere uitleg te krijgen van wat ze doen en een inschatting te maken van wat de verwachtingen voor de toekomst zijn. Er wordt door deze onderzoekers al 18 jaar onderzoek gedaan naar ADOA!! (meer…)

Een bekende van ons besloot Stoke Therapeutics, een farmaceutisch bedrijf wat onlangs een onderzoek heeft gepubliceerd over een mogelijke behandeling voor ADOA, te benaderen. Iemand wou hem wel te woord staan en beantwoorde een aantal vragen! Let wel, alle antwoorden zijn de interpretatie van de interviewer en niet noodzakelijk die van Stoke Therapeutics.

(meer…)