Home>De weg naar behandeling

De weg naar behandeling – 6

2021-05-25T07:15:46+02:0025 mei, 2021|

PYC Therapeutics heeft ons een artikel toegestuurd waarin zij uitleggen met welk onderzoek, gericht op ADOA, zij op dit moment bezig zijn. De tekst bevat veel medische taal en kan moeilijk te begrijpen zijn.

Kort samengevat: PYC therapeutics is bezig met RNA- technieken waarbij een medicijn (PMO) het goedwerkende OPA1 gen versterkt en daardoor het tekort aan een bepaald eiwit, dat ontstaat door de mutatie in het andere OPA1 gen, opheft. Wanneer er een goed medicijn (PMO) ontwikkeld is, wordt de veiligheid en werkzaamheid getest op menselijke stamcellen van ADOA patiënten. Stamcellen bevatten het volledige DNA pakket van een individu en zijn daarom erg belangrijk bij het begrijpen en bestuderen van processen in de cel. Stamcellen kunnen bijvoorbeeld vanuit een stukje huid verkregen worden en zo de netvliescellen nabootsen. Het team van PYC wat hier aan werkt, heeft al meerder succesverhalen en zijn erg gedreven om een therapie voor ADOA te creëren. Hun streven is om binnen 5-7 jaar iets op de markt te zetten!

PYC Therapeutics: Article for ADOA (Autosomal Dominant Optic Atrophy) European Association

ADOA remains an area of significant unmet need, and with the advent of precision medicine there is increasing optimism around RNA and DNA therapies for ADOA. PYC Therapeutics, an RNA drug development company, is hoping to apply its RNA technology, known as PPMO, to many inherited retinal diseases. The company recently announced the development of a potential drug for certain sub-types of ADOA.

“ADOA is a monogenic disease, which is a disease caused by a mutation in a select gene. The gene OPA1, has been identified as a common driver of ADOA in patients,” PYC’s Chief Scientific Officer Professor Sue Fletcher said.

“Usually, people have 2 copies of the OPA1 gene – one from each parent. Some people have mutations in one copy of the OPA1 gene, which means some cells do not produce enough OPA1 protein. The lack of protein is what is believed to drive ADOA in these patients and is known as a haploinsufficiency.

PYC’s team is now working to develop a potential PPMO that can increase the amount of OPA1 protein produced by the healthy copy of the OPA1 gene. The concept is that if we can restore the level of OPA1 protein above the disease threshold, we may slow or even stop vision loss,” Prof Fletcher said.

PYC’s PPMOs are a combination of two critical components: 1) the ‘PMO’ (which stands for phosphorodiamidate morpholino oligomer), is the drug cargo and when delivered to the cells, will help correct the disease process; and 2) the peptide ‘P’ delivers the PMO to the target cell and helps carry it into the cell – where the PMO is needed. Together they form a ‘P-PMO’.

“We have designed a number of PMO candidates that show promising early results in correcting the OPA1 protein haploinsufficiency in cells derived from ADOA patients. We have seen more than 100% protein upregulation in patient fibroblasts, and this is exciting,” Dr Grainok, the scientist leading PYC’s ADOA program, said.

Patient-derived fibroblasts are cells widely used in the early stages of drug development because they are easily accessible and typically allow screening of multiple PMO candidates in the context of a patient’s individual genetic background.

Dr Janya Grainok is leading a team of five scientists to evaluate PYC’s ADOA candidate in several pre-clinical models. Dr Grainok is the co-inventor of VP-001 – PYC’s other leading drug candidate to treat RP11 – and experienced as both a medicinal biochemist and molecular geneticist working across retinal disease. Dr Grainok’s expertise spans PMO design and drug validation strategies.

Dr Grainok and her team are supported by Professor Fletcher, co-inventor of three FDA approved drugs for the treatment of Duchenne muscular dystrophy (DMD). PYC’s Scientific leadership team includes Dr Kim Rice, a molecular geneticist who has deep knowledge and experience of oligonucleotide design and Dr Carla Jackson who has vast experience with stem cells and retinal organoids.

Dr Grainok said that once the PMOs are designed, the research to test for the safety and effectiveness of the PMO is performed using human stem cells. 

“Stem cells can be used to make almost any of the cell types found within the organs of the human body, including the light-sensitive cells in the retina. A unique type of stem cell, called induced pluripotent stem cells (iPSCs), can be made from an adult’s own skin cells,” Dr Jackson said.

“As iPSCs contain all of the genetic information of the donor individual, the tissues that these stem cells can create allow the study of development and disease processes in that particular individual,” Dr Jackson said.

Dr Jackson said that stem cells can be instructed to make three-dimensional miniature versions of the human retina, called retinal organoids. “Retinal organoids are comparable to the light-sensitive tissue that grows naturally during human eye development, but they can be grown and studied entirely in the laboratory.

“This means that if iPSCs are made from a patient with inherited retinal disease, then the retinal organoids made from these can be used to directly study the events leading to visual loss in that patient. This allows the reasons underlying visual loss to be untangled, as well as the testing of new treatments.”

iPSC retinal models are becoming the gold standard in pre-clinical drug development and provide an extremely useful insight into a drug’s effectiveness before entering clinical studies in people.

Alongside these efficacy models, PYC will also evaluate safety, distribution, and duration of effect in animal models before entering clinical trials. This work is expected to occur across 2021 and 2022.

“Our goal is to develop a therapy to treat ADOA that is very safe and highly effective, obtain market authorisation for the therapy and get this treatment into patients with ADOA, alter the course of their disease and change lives,” Prof Fletcher said. 

“We are a purpose-driven company with scientists who are passionate and working around the clock to achieve these goals.”

Professor Fletcher said that in the past, the development of a drugs of this nature could take 15 to 20 years. In recent times advances in technology, data generation and sharing, has seen that treatments can be developed, approved, and delivered to patients much more rapidly.

“We would hope that the process of developing a drug from concept to being available in the clinic for patients would take a third of that time. This may be ambitious on our part, however we urgently want to develop safe and effective treatments for people living with ADOA.”

De weg naar behandeling – 5

2021-03-25T22:16:51+02:0025 maart, 2021|

In onze laatste nieuwsbrief van februari 2021 hebben we gemeld welke soort onderzoeken er op dit moment lopen. Daarbij meldden we dat er onderzoeken zijn naar onder andere Glaucoom en Leber welke naar verwachting ook heel interessant kunnen zijn voor ons als ADOA patiënten. Dit omdat het onderliggend probleem sterke gelijkenissen heeft. Zo vonden wij een artikel over een onderzoek naar Glaucoom en hebben we de betrokken onderzoeker een aantal vragen voorgelegd. Het onderzoek richt zich op de mogelijkheid om nieuwe gezonde (RGC) cellen in het oog te krijgen. Deze cellen hebben lange uitlopers naar de hersenen en zorgen voor je zicht (dit is een erg summiere samenvatting van hoe een en ander werkt maar het is wel de kern!). Hierbij een kort verslag van de vragen en antwoorden die we van de betreffende onderzoeker gekregen hebben;

We hebben gesproken met Thomas V Johnson. Hij is een clinicus-wetenschapper en een neurowetenschapper die, naast oogarts, oogchirurg en glaucoomspecialist, ook een translationeel wetenschappelijk laboratorium runt aan het Wilmer Eye Institute van Johns Hopkins. Ze bestuderen het potentieel van stamceltransplantatie om te worden gebruikt om vervanging van retinale ganglioncellen (RGC) en oogzenuwregeneratie te bereiken voor patiënten met optische neuropathieën, waaronder ADOA. Naast het runnen van zijn eigen laboratorium, is hij mededirecteur van het Hopkins Optic Nerve Regeneration Initiative.

De volgende vragen heeft de heer Johnson voor ons beantwoord;

Is dit onderzoek ook van toepassing op ADOA en ADOA +?
Ons werk is zeer goed toepasbaar op patiënten met ADOA. We voorzien dat transplantatie van stamcelafgeleide RGC’s in het oog het vermogen zou hebben om RGC’s die verloren zijn gegaan door een aantal verschillende optische neuropathieën, opnieuw te bevolken, waaronder: ADOA, glaucoom, ischemische optische neuropathie, optische neuritis, Leber optische neuropathie, traumatische Optische neuropathie en anderen.

In welke fase bevindt u zich nu? En hoe lang zou het duren om echt een therapie of medicijn te krijgen (ook voor ADOA)?
We bevinden ons momenteel in de preklinische fase. We werken met menselijke stamcellen en creëren menselijke RGC’s in het laboratorium, maar ons wetenschappelijk transplantatie werk wordt momenteel uitgevoerd in diermodellen van optische neuropathieën, waaronder knaagdieren en niet-menselijke primaten. Het is een grote uitdaging om te weten wanneer onze successen in het laboratorium en de veiligheid van onze benaderingen voldoende ondersteunende gegevens zullen opleveren om verder te kunnen gaan met klinische proeven bij mensen. Momenteel verwachten we deze mogelijkheid over 8-10 jaar. Natuurlijk, hoe sneller we experimenten in het laboratorium kunnen uitvoeren (mogelijk gemaakt met onderzoek financiering om meer wetenschappers te ondersteunen bij het uitvoeren van het werk), hoe sneller we verwachten klinische proeven bij mensen te kunnen doen. Klinische onderzoeken bij menselijke patiënten zouden waarschijnlijk ongeveer 2 tot 4 jaar duren, en alleen als die onderzoeken de veiligheid en werkzaamheid zouden aantonen, zou RGC-transplantatietherapie meer algemeen beschikbaar worden voor patiënten op een wijdverbreide basis.

Verwacht u stabilisatie of ook verbetering van het zicht?
Als onze van stamcellen afgeleide neuronale transplantatiebenadering werkt, verwachten we niet alleen stabilisatie van het gezichtsvermogen te zien, maar ook daadwerkelijk verbetering/terugkeer van het gezichtsvermogen. Visusverlies bij oogzenuwziekte ontstaat als gevolg van RGC-dood en oogzenuwatrofie. Het doel van ons werk is om van menselijke stamcellen afgeleide RGC’s te transplanteren in ogen met oogzenuwbeschadiging en deze nieuwe RGC in het oog te laten integreren en signalen naar de hersenen te sturen. Door de beschadigde of gedegenereerde RGC’s te ‘vervangen’, kunnen deze getransplanteerde neuronen de eerste therapievormen die in staat is om het gezichtsvermogen daadwerkelijk te herstellen bij aandoeningen van de oogzenuw, waaronder ADOA

Hoe zou een behandeling eruit zien?
Op dit punt is het waarschijnlijk te vroeg om veel details te geven over wat de behandeling zou inhouden. Ik verwacht echter dat veel van het voorbereidende werk voorafgaand aan de operatie zal plaatsvinden in een weefsel technisch laboratorium waar menselijke stamcellen worden gemanipuleerd en gedifferentieerd tot vervangende donor-RGC’s. Een patiënt zou dan transplantatie van de donor-RGC’s in het oog ondergaan tijdens een operatie in de operatiekamer, waarvoor waarschijnlijk een aantal andere bestaande, standaardoperaties nodig zou zijn om het oog voor te bereiden op transplantatie: inclusief pars plana vitrectomie (verwijdering van de gel uit het centrum van het oog) en mogelijk interne beperkende membraanschilfering. Tijdens dezelfde operatie zouden donor-RGC’s vervolgens in het oog worden getransplanteerd en dan zou de patiënt wakker worden en naar huis gaan om terug te keren voor klinische follow-up. Hoewel het herstel van de operatie tot het preoperatieve gezichtsvermogen van de patiënt niet al te lang hoeft te duren (dagen of een paar weken), zou het waarschijnlijk maanden duren voordat de donor-RGC’s nieuwe verbindingen tussen het oog en de hersenen genereren en daadwerkelijk het gezichtsvermogen beginnen te herstellen. Nogmaals, op dit moment zijn deze details voornamelijk gissingen, maar dit is de richting waarin we ons voorstellen dat ons wetenschappelijk werk gaat.

Wilt u doneren zodat wij geld in kunnen zamelen voor onderzoek? Dat kan!

Donaties vanaf 25 euro tellen mee voor onze instellingssubsidie, maar kleinere bedragen zijn ook zeker welkom!

Rekeningnummer:
NL80ABNA0833674641
ten name van Stichting Cure ADOA Foundation

Doneren via Geef:
https://www.geef.nl/nl/doel/stichting-cure-adoa-foundation/over-ons

De weg naar behandeling – deel 4

2021-03-13T15:53:16+02:0010 maart, 2021|

In een samenwerkingsverband van de afdeling Oogheelkunde van het Maastrichtse universitair ziekenhuis en het expertisecentrum neuromusculaire en mitochondriële ziekten (NeMO van de Universiteit van Maastricht (MUMC+) wordt er gezocht naar biomarkers voor mitochondriële aandoeningen.

Wat zijn biomarkers? Kun je daar wat aan hebben voor mitochondriële aandoeningen? Zijn ze van belang voor ADOA?

Biomarkers zijn biologische markeerders, oftewel aanwijspunten. Een vergelijking: als je wilt weten of je genoeg benzine in de tank van je auto hebt, kijk je of het metertje groen is, dan is de tank voldoende vol; bij oranje moet je een pompstation zoeken en rood waarschuwt dat je stil komt te staan (of je staat al stil). Een biomarker voor een mitochondriële ziekte zou je in de ideale situatie moeten kunnen vertellen of je wel of niet een aandoening hebt en liefst ook nog of je het mild, matig of ernstig hebt.

Vanuit het gezichtspunt van de patiënt zul je je wellicht afvragen wat je daarmee opschiet. Van een biomarker word je niet beter. Als onderzoeker echter ben je bezig om een therapie te ontwikkelen voor een aandoening. Om te weten of een mogelijke therapie werkt, heb je een gevoelige meetschaal nodig. Soms is het niet duidelijk of wat je aan het proberen bent, het gewenste effect heeft. In het ideale geval kan zo’n biomarker aangeven of je de meter richting het groene deel of richting het rode deel van de meetschaal duwt. Liefst signaleer je dat eerder dan de patiënt zelf.

Kortom, de biomarker kan heel nuttig zijn bij het versnellen van het ontwikkelproces van een geneesmiddel of andere vorm van therapie.

De belangstelling voor biomarkers is recent toegenomen, omdat er enkele in bloed te bepalen stoffen ontdekt zijn die bij mensen met een energiestoornis van de spieren als biomarker kunnen fungeren.

Voor ADOA, LHON en ook voor een aandoening als glaucoom, waar mogelijk ook mitochondriën een rol bij het ziekteproces spelen, kennen we deze biomarkers (nog) niet. Met geavanceerd onderzoek proberen we in bloed te speuren naar biomarkers die zowel makkelijk te bepalen zijn als ons heldere informatie geven.

Bij ADOA zou een biomarker kunnen helpen om medicijnen gemakkelijker te kunnen testen en volgen voor hun positieve maar ook negatieve effecten op het tot uiting komen en het beloop van het ziektebeeld.

In de komende twee jaar hopen we stappen op dit gebied te kunnen maken.

René de Coo,
Coördinator Expertisecentrum NeMO voor Neuromusculaire en Mitochondriële aandoeningen,
Universiteit van Maastricht

Wilt u doneren zodat wij geld in kunnen zamelen voor onderzoek? Dat kan!

Donaties vanaf 25 euro tellen mee voor onze instellingssubsidie, maar kleinere bedragen zijn ook zeker welkom!

Rekeningnummer:
NL80ABNA0833674641 ten name van Stichting Cure ADOA Foundation

Doneren via Geef:
https://www.geef.nl/nl/doel/stichting-cure-adoa-foundation/over-ons

De weg naar behandeling – deel 3

2021-03-13T15:54:20+02:0027 februari, 2021|

De afgelopen jaren zijn een aantal mensen van de stichting actief geweest naar het zoeken van onderzoeken die er wereldwijd naar ADOA gedaan worden. Het positieve nieuws is dat er in vergelijking met zo’n 5 jaar geleden verrassend veel nieuwe onderzoeken te vinden zijn die betrekking hebben op ADOA. Daarnaast zijn er ook onderzoeken die niet direct ADOA als hoofdonderwerp hebben maar wel aanverwante aandoeningen zoals Leber en Glaucoom. De onderzoekers die we over deze aanverwante onderzoeken gesproken hebben gaven in de meeste gevallen aan dat bij een eventueel succes van deze onderzoeken er een relatief korte periode nodig zou kunnen zijn om het ook toepasbaar te maken op ADOA. Maar met relatief kort bedoelen we toch nog wel een periode van meerdere jaren. (meer…)

De weg naar behandeling – deel 2

2021-03-10T11:00:04+02:0024 oktober, 2020|

Dezelfde bekende van het onderzoek van Stoke Therapeutics heeft deze keer contact gezocht met een onderzoeksteam uit Italië en Griekenland. Dit naar aanleiding van onderstaand artikel en met als doel om een simpelere uitleg te krijgen van wat ze doen en een inschatting te maken van wat de verwachtingen voor de toekomst zijn. Er wordt door deze onderzoekers al 18 jaar onderzoek gedaan naar ADOA!! (meer…)

De weg naar behandeling

2021-03-10T10:59:30+02:0016 september, 2020|

Een bekende van ons besloot Stoke Therapeutics, een farmaceutisch bedrijf wat onlangs een onderzoek heeft gepubliceerd over een mogelijke behandeling voor ADOA, te benaderen. Iemand wou hem wel te woord staan en beantwoorde een aantal vragen! Let wel, alle antwoorden zijn de interpretatie van de interviewer en niet noodzakelijk die van Stoke Therapeutics.

(meer…)

Ga naar de bovenkant