At gøre status over Idebenone
Af Peter Makai PhD og Christina Barckhausen PhD
Idebenone er et registreret lægemiddel mod sygdommen Leber hereditary optic neuropathy (LHON), som ligner ADOA. Idebenone er derfor en af de ældste og påviselig sikre medicin til at bremse udviklingen af ADOA. ADOA-patienter modtager dette lægemiddel i nogle lande, såsom Tyskland, gennem en såkaldt off-label-procedure. Men ikke i andre lande som Storbritannien, Holland eller Sverige. Idebenone er ofte tilgængelig der som et kosttilskud. Et af de hyppigst stillede spørgsmål hos Cure ADOA Foundation er, om patienter skal tage Idebenone.
I denne artikel vil vi gøre status over forskningen om Idebenone, og forhåbentlig vil dette hjælpe patienter med at tale med deres læge, hvis de har dette spørgsmål.
For at gøre dette skal vi se på, hvordan OPA1-mutationer beskadiger mitokondrier. Dette er forklaret i figur 1. Mitokondrier indeholder to membraner, den indre og den ydre mitokondriemembran. OPA1's hovedfunktion er organisering og fornyelse af den indre mitokondriemembran, hvor der for eksempel produceres energi til cellerne. Energimolekylet ATP produceres i de aflange rør i mitokondrierne, af såkaldte mitokondrielle energiproducerende komplekser. Når OPA1 er defekt, er den indre mitokondriemembran "forstyrret", hvilket drastisk hæmmer ATP = energiproduktion. Med andre ord hindrer det cellulær energiproduktion.
Figur 1. Uorganiseret membran forårsaget af mangel på OPA1. Med justeringer tilpasset fra Cogliati (2013)
Ud over reduceret energiproduktion er mangel på OPA1 ledsaget af en overdreven produktion af giftige molekyler, såkaldte reaktive oxygenarter (ROS). Normalt er der et passende niveau af ROS, men hvis OPA1 mangler, er der for meget ROS. Dette er vist i figur 3.
Figur 2 Regulering af ROS ved OPA. Tilpasset fra Ramonet (2013) med justeringer
Desuden forstyrres fusionen af to forskellige mitokondrier med hinanden, en forudsætning for, at mitokondrier fungerer korrekt og vedligeholdes (Figur 3). Dette er især vigtigt, når mitokondrier er beskadiget. Meget af den resterende funktion kan reddes, hvis mitokondrierne smelter sammen med en sund mitokondrier. Hvis fusion ikke er mulig på grund af mangel på OPA1, ophobes defekte mitokondrier. Når en celle har mange defekte mitokondrier, sker celledød, og i ADOA dør RGC'erne, hvilket fører til nedsat syn. I det væsentlige beskytter tilstrækkelig OPA1 mod celledød.
Figur 3 OPA1's rolle i fusionen af (beskadigede) mitokondrier.
Andre vigtige funktioner af OPA1 omfatter opretholdelse af sunde niveauer af calciumioner i cellen og beskyttelse af mitokondrielt DNA. Sidstnævnte indeholder byggeplanen for mitokondrier og er nødvendig, når noget skal repareres (Leaners et al., 2020). Alle disse processer påvirkes negativt, når den indre mitokondrielle membranfornyelse forstyrres af mangel på intakt OPA1.
Et andet vigtigt aspekt er detaljerne i ATP-produktionen, vist i figur 4. ATP produceres i de aflange rør i mitokondrierne af mitokondrielle energiproducerende komplekser. Det energiproducerende kompleks består af successive komplekser, kompleks 1-5, hvor 5 producerer energimolekylet ATP. I komplekserne overføres elektroner fra et kompleks til det næste. Et vigtigt molekyle her er coenzymet Q, (Q i figur 3), som forbinder kompleks 1-2 med 3.
Figur 4 ATP-produktion og det energiproducerende kompleks. Andrieux (2021)
Idebenone
Selvom Idebenone blev anset for at spille en rolle i direkte at muliggøre ATP-produktion, tyder nyere forskning på, at det hovedsageligt har andre roller (Gueven et al, 2020). Disse er (1) transport af ATP-byggesten til mitokondrierne, (2) stabilisering af mitokondriemembranen og (3) reduktion af ROS. Idebenone øger niveauet af ROS-afgiftende enzymer, som eliminerer overskydende ROS og dermed beskytter mitokondrierne.
Idebenone blev oprindeligt udviklet som en syntetisk version af coenzym Q10/ (også kaldet Ubiquinone) analog med større tilgængelighed til alle "regioner" (rum) i en celle. Det naturlige coenzym Coenzym Q10 er kendt for sin afgørende rolle i energiproduktion og beskyttelse mod de ovennævnte giftige molekyler kaldet ROS. Samtidig har naturligt coenzym Q10 den ulempe, at det ikke når sit mål i cellen, derfor er der behov for en syntetisk version. Selvom Idebenone deler strukturelle træk med det naturlige coenzym Q10, adskiller dets vigtigste virkningsmekanisme sig fra Q10 (Gueven et al. 2015, Gueven et al., 2020). Ligesom Q10 er Idebenone sandsynligvis i stand til at understøtte ATP = energiproduktion (ved direkte at overføre elektroner til kompleks II og III i energiproduktionskæden). I modsætning til Q10 kan Idebenone desuden overføre energiækvivalenter (=ATP-prækursorer) produceret i cellevæsken til mitokondrierne for at øge ATP-output (Gueven et al. 2015).
Ydermere fastslår Gueven et al 2020, at den vigtigste beskyttelsesmekanisme for Idebenone er reduktionen af giftige frie radikaler gennem en mere effektiv mekanisme end Q10 gør: Idebenone reagerer ikke kun direkte med frie radikaler og fjerner dem derved, som Q10 gør, men også. øger niveauet af frie radikaler neutraliserende enzymer (forestil dig dem som små maskiner). Denne afgiftning beskytter følsomme cellekomponenter såsom kerne- og mitokondrie-DNA eller lipider. Derudover kræver følgende indikationer yderligere undersøgelse: Idebenone fremmer "stamcelleegenskaber" af en celle (muligvis interessant for RGC/optisk nerveregenerering), fremmer celleoverlevelse, øger niveauet af energiproduktionskædeproteiner, øger antallet af mitokondrier i en celle og reducerer stress på det endoplasmatiske retikulum (en anden vigtig celleorganel) (Gueven et al., 2020).
Medicinsk bevis
Biologien er ret kompleks, men det vigtigste spørgsmål er: virker det virkelig? I Europa hedder stoffet Raxone og produceres af Chiesi. Raxone er godkendt som lægemiddel mod Lebers arvelige neuropati, som har ligheder med ADOA. Der har været flere undersøgelser for at undersøge, om Raxone har fordele for ADOA-patienter. Raxone har flere yderligere molekyler (hjælpestoffer), der kan hjælpe Idebenone med at nå sit formål. Som al medicin har den bivirkninger, som er beskrevet i recepten. Her fokuserer vi kun på effekten af Raxone på øjnene.
For at forstå disse undersøgelser er det nødvendigt at se på de metoder, hvormed medicinsk evidens genereres. De mest almindelige målinger er synsstyrke og farvesyn.
Synsstyrken måles normalt på et diagram som det nedenfor (Figur 5). Syn er ofte udtrykt i decimaler (0 totalt mørke til 1 perfekt syn).
Figur 5. Snellen-diagram fundet i mange lægekontorer.
En anden måde at måle synsstyrken på er logMAR. Dette går fra (1 øverste række til 0) nederste række.
Figur 6 En graf over logMAR-score.
Farveopfattelsen testes også med en farvetest. Figur 7 nedenfor viser en sådan test.
Figur 7. Farvesynstest.
Derudover anvendes spørgeskemaer og omregnes til 1-100 scores til vurdering af patientens livskvalitet, fx erfaring med daglige aktiviteter, kørsel mv.
Undersøgelserne
Der er tre undersøgelser om effektiviteten af Idebenone, den første (Barboni et al. 2013), den anden (Romagnoli 2020) og den tredje (Valentin et al 2023).
Barboni gav idebenone til 7 patienter og udførte en måling et år senere. Synet udtrykkes ofte i decimaler (0 totalt mørke til 1 perfekt syn (Barboni et a. 2013) viste, at der i gennemsnit var en forbedring på 0,05 i venstre øje og en forskel på 0,09 i højre øje. Der var også en vis forbedring i farvesynet.
Romagnoli lavede et meget større studie med 87 patienter, hvor 50 patienter blev behandlet med Idebenone og 37 ikke blev det. Patienterne blev fulgt i 3-4 år. At sammenligne patienter med ubehandlede patienter har den fordel, at det giver dig en idé om, hvad der ville være sket med de behandlede patienter, hvis de ikke havde fået Idebenone. I det væsentlige sammenlignede forskerne Idebenone med sygdommens naturlige historie. Denne undersøgelse brugte en anden metode til at se på synsstyrken, logMAR, som spænder fra 1 (øverste række til 0 (nederste række). I gennemsnit fandt (Romagnoli 2020) en forskel på 0,01 logMAR (ca. 0,5%) , og det var usandsynligt, at denne forskel skyldtes tilfældigheder. Samtidig fandt forskerne ud af, at flere patienter i Idebenone-gruppen så ud til at være stabiliserede (eller en smule forbedrede) end i gruppen uden Idebenone.
Den tredje undersøgelse, af Valentin, gav Idebenone til 16 patienter og fulgte dem i et år. LogMAR blev også brugt her (Valentin et al 2023), og der blev fundet en forbedring på 0,08 for højre øje og 0,06 for venstre øje. Valentin og kolleger kiggede også på synsfeltet (hvilken del af øjet ser godt) og fandt en signifikant forbedring efter 9 måneder. Der var også en signifikant forbedring af livskvaliteten, hvor patienterne var i stand til at udføre flere fjerntliggende aktiviteter og var bedre i stand til at køre bil (Valentin et al 2023).
Samlet set er de medicinske beviser indtil videre mildt positive, men temmelig uendelige, og flere undersøgelser ville være nødvendige for at give endelige beviser for effektivitet. Vi ved heller ikke noget om dets langsigtede effektivitet, og det er vigtigt, for hvis Idebenone faktisk er i stand til at stabilisere (eller muligvis forbedre) synet en smule over en årrække, ville det være meget nyttigt. På den anden side kan forbedringen være midlertidig, efterfulgt af et relativt hurtigere fald. Vi har været i kontakt med Chiesi flere gange, og de har ingen planer om at se på ADOA for denne sygdom. Det er nødvendigt at have klare beviser i mange lande for at godtgøre udgifterne til en medicin (Storbritannien, Holland, Sverige osv.). Samtidig kan Raxone ordineres i andre sundhedssystemer, såsom Tyskland.
Selvmedicinering
Hvis et bestemt lægemiddel ikke er tilgængeligt i et land, kan selvmedicinering være en mulighed. Idebenone er også tilgængelig som kosttilskud i mange lande. Cure ADOA Foundation har bedt et uafhængigt laboratorium om at teste kosttilskuddet og sammenligne det med Raxone. Mængden af Idebenone ser ud til at være den samme. Der kan være forskelle i måden molekylet når målet, det er muligt at Raxone har et målretningssystem, der hjælper med at nå målet, som måske ikke er til stede i kosttilskuddet. Men på grund af usikkerheden om, hvordan Idebenone præcis virker, kan de (begrænsede) fordele ved Idebenone også forekomme uden leveringssystemet i Raxone for at nå målet. Sammenfattende, selvom der ikke ser ud til at være nogen overordnede risici, er dette ikke et vidundermiddel, og ADOA forbliver en uløst tilstand.
Referencer
Andrieux, Pauline, et al. "Mitokondrier som en cellulær hub i infektion og inflammation." Internationalt tidsskrift for molekylære videnskaber 22.21 (2021): 11338
Barboni, Piero, et al. "Idebenonbehandling hos patienter med OPA1-mutant dominant optisk atrofi." Hjerne 136.2 (2013): e231-e231.
Cogliati, Sara, et al. "Mitochondrial cristae-form bestemmer respirationskædens superkomplekser og respiratorisk effektivitet." Celle 155.1 (2013): 160-171
Gueven, Nuri, Krystel Woolley og Jason Smith. "Græns mellem naturprodukt og lægemiddel: sammenligning af de relaterede benzoquinoner idebenon og coenzym Q10." Redox biologi 4 (2015): 289-295.
Gueven, Nuri, et al. "Idebenone: Når en antioxidant ikke er en antioxidant." Redoxbiologi 38 (2021): 101812.
Ramonet, D., et al. "Optisk atrofi 1 medierer mitokondrier-ombygning og dopaminerg neurodegeneration forbundet med kompleks I-mangel." Celledød & differentiering 20.1 (2013): 77-85
Romagnoli, Martina, et al. "Idebenone øger chancen for stabilisering/gendannelse af synsstyrke i OPA1-dominant optisk atrofi." Annals of clinical and translationel neurology 7.4 (2020): 590-594.
Valentin, Katharina, et al. "Idebenone-behandling hos patienter med OPA1-dominant optisk atrofi: et prospektivt fase 2-forsøg." Neuro-Ophthalmology 47.5-6 (2023): 237-247.
von der Malsburg, Alexander, et al. "Strukturel mekanisme for mitokondriel membranombygning af menneskelig OPA1." Nature 620.7976 (2023): 1101-1108
