Vejen til behandling 6

PYC Therapeutics har sendt os en artikel, hvori de forklarer den forskning rettet mod ADOA, som de i øjeblikket udfører. Teksten indeholder meget medicinsk sprog og kan være svær at forstå.

Kort om: PYC therapeutics arbejder på RNA-teknikker, hvor et lægemiddel (PMO) styrker det korrekt fungerende OPA1-gen og derved eliminerer manglen på et bestemt protein forårsaget af mutationen i det andet OPA1-gen. Når først et godt lægemiddel (PMO) er blevet udviklet, testes dets sikkerhed og effektivitet på humane stamceller fra ADOA-patienter. Stamceller indeholder den komplette DNA-pakke fra et individ og er derfor meget vigtige for at forstå og studere processer i cellen. For eksempel kan stamceller fås fra et stykke hud og dermed efterligne nethindeceller. PYC-teamet, der arbejder på dette, har flere succeshistorier og er meget drevet af at skabe en terapi for ADOA. Deres mål er at bringe noget på markedet inden for 5-7 år!

PYC Therapeutics: Artikel for ADOA (Autosomal Dominant Optic Atrophy) European Association

ADOA er fortsat et område med betydelige udækkede behov, og med fremkomsten af ​​præcisionsmedicin er der stigende optimisme omkring RNA- og DNA-terapier for ADOA. PYC Therapeutics, et RNA-lægemiddeludviklingsselskab, håber at kunne anvende sin RNA-teknologi, kendt som PPMO, på mange arvelige nethindesygdomme. Virksomheden annoncerede for nylig udviklingen af ​​et potentielt lægemiddel til visse undertyper af ADOA.

”ADOA er en monogen sygdom, som er en sygdom forårsaget af en mutation i et udvalgt gen. Genet OPA1 er blevet identificeret som en almindelig drivkraft for ADOA hos patienter,” sagde PYC's Chief Scientific Officer, professor Sue Fletcher.

"Normalt har folk 2 kopier af OPA1-genet - en fra hver forælder. Nogle mennesker har mutationer i én kopi af OPA1-genet, hvilket betyder, at nogle celler ikke producerer nok OPA1-protein. Manglen på protein er det, der menes at drive ADOA hos disse patienter og er kendt som en haploinsufficiens.

PYC's team arbejder nu på at udvikle en potentiel PPMO, der kan øge mængden af ​​OPA1-protein produceret af den sunde kopi af OPA1-genet. Konceptet er, at hvis vi kan genoprette niveauet af OPA1-protein over sygdomstærsklen, kan vi bremse eller endda stoppe synstab,” sagde professor Fletcher.

PYC's PPMO'er er en kombination af to kritiske komponenter: 1) 'PMO'en' (som står for phosphorodiamidate morpholino-oligomer), er lægemiddellasten og vil, når den leveres til cellerne, hjælpe med at korrigere sygdomsprocessen; og 2) peptidet 'P' leverer PMO'en til målcellen og hjælper med at transportere den ind i cellen - hvor PMO'en er nødvendig. Sammen danner de en 'P-PMO'.

"Vi har designet en række PMO-kandidater, der viser lovende tidlige resultater med at korrigere OPA1-proteinets haploinsufficiens i celler afledt af ADOA-patienter. Vi har set mere end 100 % proteinopregulering i patientfibroblaster, og det er spændende,” sagde Dr. Grainok, videnskabsmanden, der leder PYC's ADOA-program.

Patientafledte fibroblaster er celler, der er meget udbredt i de tidlige stadier af lægemiddeludvikling, fordi de er let tilgængelige og typisk tillader screening af flere PMO-kandidater i sammenhæng med en patients individuelle genetiske baggrund.

Dr. Janya Grainok leder et hold på fem videnskabsmænd til at evaluere PYC's ADOA-kandidat i flere prækliniske modeller. Dr. Grainok er medopfinderen af ​​VP-001 – PYC's anden førende lægemiddelkandidat til behandling af RP11 – og erfaren som både medicinsk biokemiker og molekylær genetiker, der arbejder på tværs af nethindesygdom. Dr. Grainoks ekspertise spænder over PMO-design og lægemiddelvalideringsstrategier.

Dr. Grainok og hendes team støttes af professor Fletcher, medopfinder af tre FDA-godkendte lægemidler til behandling af Duchennes muskeldystrofi (DMD). PYC's videnskabelige ledelsesteam omfatter Dr. Kim Rice, en molekylær genetiker, som har dyb viden og erfaring med oligonukleotiddesign og Dr. Carla Jackson, som har stor erfaring med stamceller og retinale organoider.

Dr. Grainok sagde, at når først PMO'erne er designet, udføres forskningen for at teste for PMO'ens sikkerhed og effektivitet ved hjælp af menneskelige stamceller. 

"Stamceller kan bruges til at lave næsten alle de celletyper, der findes i organerne i den menneskelige krop, inklusive de lysfølsomme celler i nethinden. En unik type stamceller, kaldet inducerede pluripotente stamceller (iPSC'er), kan laves ud fra en voksens egne hudceller," sagde Dr. Jackson.

"Da iPSC'er indeholder al den genetiske information fra donorindividet, tillader det væv, som disse stamceller kan skabe, studiet af udvikling og sygdomsprocesser hos det pågældende individ," sagde Dr. Jackson.

Dr. Jackson sagde, at stamceller kan instrueres til at lave tredimensionelle miniatureversioner af den menneskelige nethinde, kaldet retinale organoider. "Nethindens organoider kan sammenlignes med det lysfølsomme væv, der vokser naturligt under menneskets øjenudvikling, men de kan dyrkes og studeres udelukkende i laboratoriet.

"Det betyder, at hvis iPSC'er er lavet af en patient med en arvelig nethindesygdom, så kan de retinale organoider lavet af disse bruges til direkte at studere de begivenheder, der fører til synstab hos den pågældende patient. Dette gør det muligt at udrede årsagerne til synstab, såvel som afprøvning af nye behandlinger."

iPSC nethindemodeller er ved at blive guldstandarden inden for præklinisk lægemiddeludvikling og giver et yderst nyttigt indblik i et lægemiddels effektivitet, før de går ind i kliniske undersøgelser hos mennesker.

Udover disse effektivitetsmodeller vil PYC også evaluere sikkerhed, fordeling og varighed af virkning i dyremodeller, før de går i gang med kliniske forsøg. Dette arbejde forventes at finde sted i 2021 og 2022.

"Vores mål er at udvikle en terapi til behandling af ADOA, som er meget sikker og yderst effektiv, opnå markedstilladelse for terapien og få denne behandling ind i patienter med ADOA, ændre deres sygdomsforløb og ændre liv," sagde prof Fletcher. 

"Vi er en formålsdrevet virksomhed med forskere, der er passionerede og arbejder døgnet rundt for at nå disse mål."

Professor Fletcher sagde, at udviklingen af ​​et lægemiddel af denne art tidligere kunne tage 15 til 20 år. I nyere tid har fremskridt inden for teknologi, datagenerering og deling, det er blevet set, at behandlinger kan udvikles, godkendes og leveres til patienter meget hurtigere.

”Vi ville håbe, at processen med at udvikle et lægemiddel fra koncept til at være tilgængelig i klinikken for patienterne ville tage en tredjedel af den tid. Dette kan være ambitiøst fra vores side, men vi ønsker hurtigst muligt at udvikle sikre og effektive behandlinger til mennesker, der lever med ADOA."