Nye udviklinger inden for ADOA-forskning: ASHA Therapeutics' tilgang til langsom og delvis reversering af ADOA
af Peter Makai
I slutningen af april 2025 mødtes nogle frivillige fra Cure ADOA Foundation og ADOAA (vores amerikanske søsterorganisation) med nogle repræsentanter fra ASHA Therapeutics. ASHA Therapeutics afslørede lovende forskning i to nye lægemiddelkandidater, der kan intervenere i sygdomsprocessen forårsaget af mutationer i OPA1-genet. Deres strategi fokuserer på to centrale biologiske mekanismer, der aktiveres af mitokondriel dysfunktion i ADOA.
Om ADOA
Autosomal dominant optisk atrofi (ADOA) er en genetisk lidelse, der forårsager progressivt synstab, normalt begyndende i barndommen eller tidlig voksenalder. Denne tilstand er primært forårsaget af mutationer i OPA1-genet, som er afgørende for at opretholde strukturen og funktionen af mitokondrier - cellens kraftcentre.
Når OPA1 muteres, bliver mitokondrier fragmenterede og ineffektive, hvilket fører til energiforstyrrelser. Dette er især skadeligt for retinale ganglieceller (RGC'er), de nerveceller, der forbinder øjet med hjernen. Efterhånden som mitokondriedysfunktionen forværres, degenererer disse celler, hvilket fører til udtynding af synsnerven og irreversibelt synstab.
I nogle tilfælde, kendt som ADOA-plus, kan patienter også opleve yderligere symptomer såsom høretab og muskelsvaghed, hvilket tyder på en bredere sårbarhed hos
nervesystemet.
ASHA 624
Den første mekanisme involverer et protein kaldet SARM1 (Sterile Alpha and TIR Motif Containing 1). Under stress aktiveres SARM1, og NAD+, et molekyle, der er afgørende for celleoverlevelse, udtømmes. Dette fører til en såkaldt "metabolisk katastrofe", hvor cellens energireserver udtømmes, og celledød indtræffer.
I en musemodel med en OPA1-mutation svarende til den hos ADOA-patienter, fandt forskerne, at rettidig deletion af SARM1-genet reverserede synsnervedegeneration og synstab. Baseret på dette fund udviklede ASHA Therapeutics ASHA 624, et lille molekylelægemiddel designet til at hæmme SARM1 ved at låse det i dets inaktive form. I modsætning til tidligere metoder, der risikerede utilsigtet at fjerne SARM1.
aktiveret, bruger ASHAs tilgang en "intramolekylær lim"-strategi til
at stabilisere proteinet i dets harmløse tilstand.
Det primære mål med denne behandling er at stoppe yderligere forringelse af synsnerveceller. Opmuntrende nok er der tegn på, at tidlig behandling kan muliggøre en vis heling, selvom cellerne ikke er helt døde. Forskning tyder på, at marginalt funktionelle eller beskadigede celler muligvis er i stand til at regenerere deres axoner - de lange fibre, der bærer visuelle signaler - hvis SARM1's destruktive aktivitet blokeres.
Tidlig intervention kan derfor ikke blot bevare eksisterende syn, men også føre til en vis forbedring, især hos yngre patienter, hvis nervesystem stadig har regenerativ kapacitet.
ASHA 091
Det andet terapeutiske mål er proteinet DRP1 (Dynamin-Related Protein 1), som driver mitokondriefragmentering. Normalt er der en balance mellem mitokondriefission og fusion i raske celler. Ved ADOA forstyrres dog denne balance ved tab af OPA1-funktion, hvilket derefter forårsager overdreven fragmentering. DRP1 bliver overaktivt, hvilket forværrer energisvigt.
Det andet lægemiddel, ASHA 091, hæmmer GTPase-aktiviteten af DRP1, hvilket genopretter et sundere mitokondrielt netværk og forbedrer den samlede energiproduktion i cellerne. Blokering af DRP1 ændrer ikke kun mitokondriernes fysiske struktur, men genopretter også kritiske funktioner såsom ATP-produktion, vedligeholdelse af membranpotentiale og reduktion af skadelig oxidativ stress, som alle er essentielle for at holde synsnervecellerne levende og funktionelle.
Både ASHA 624 og ASHA 091 udvikles som orale lægemidler, hvilket gør dem let tilgængelige og i stand til at nå hele nervesystemet, hvilket også kan hjælpe patienter med systemiske ADOA-plus symptomer.
Fund
Tidlige sikkerhedsstudier er lovende. ASHA 624 har vist en bred sikkerhedsmargin i dyremodeller, effektiv ved lave doser og sikker selv ved meget højere doser. Hæmning af SARM1 er
betragtes som lavrisiko, fordi dette protein ikke har nogen væsentlig funktion i raske voksne væv, udover dets rolle i immunresponser på sjældne virusinfektioner. Desuden har ASHA 091 ikke vist signifikant toksicitet i prækliniske studier til dato.
Opfølgning
ASHA Therapeutics planlægger at påbegynde kliniske forsøg på mennesker senere i år. Deres nuværende arbejde involverer testning af begge forbindelser i både patientafledte cellemodeller og specialiserede musemodeller, der nøje efterligner human ADOA. Hvis disse behandlinger lykkes, kan de være den første behandling for ADOA.
Selvom det er for tidligt at love en kur, er muligheden for at standse yderligere degeneration af synsnerven og potentielt redde noget af synet et stort gennembrud for patienter og familier, der lider af ADOA og ADOA-plus.
Introduktionen af sådanne behandlinger kan også ændre det diagnostiske landskab. Tilgængeligheden af en behandling vil sandsynligvis føre til tidligere opdagelse af ADOA, hvilket giver patienterne den bedste chance for at bevare og beskytte deres syn på et tidligere stadie af sygdommen.
