Vi talte for nylig med professor Botond Roska, direktør for Institut for Molekylær og
Klinisk Oftalmologi Basel (IOB), en nonprofitorganisation grundlagt af Novartis,
Universitetet i Basel og Universitetshospitalet i Basel.
Hans holds banebrydende forskning, som for nylig blev offentliggjort i Natur, introducerer en ny
platform for mitokondriel målretning navngivet MitoCatchHistorisk set var den største
udfordring ved mitokondrietransplantation administrationen: tilstrækkelige mitokondrier i
få de rigtige celler. IOB-platformen løser dette ved at isolere menneskelige mitokondrier og bruge dem
modificere med et specifikt målrettet protein.
Dette protein fungerer som en præcisionsstyringssystem, hvorved de modificerede mitokondrier
være i stand til specifikt at målrette udvalgte celler og trænge ind i dem
at genoprette helbredet. Afgørende er det, at in vivo-studiet med succes har vist, at dette
modificerede mitokondrier målretter aktivt retinale ganglionceller (RGC'er) i øjet, dette
trænge ind og redde.
Gennembruddet
Dette gennembrud er yderst relevant fordi Autosomal dominant optisk atrofi (ADOA) een
er en genetisk lidelse, der normalt forårsages af OPA1-genet i cellekernen. Ved ADOA
mitokondrier, cellens 'energifabrikker', danner problemets absolutte kerne.
Den genetiske mutation i ADOA fører til en mangel på OPA1-proteinet: i stedet for to raske
Hvis kun én af kopierne af genet arbejder sammen om at producere tilstrækkelige OPA1-funktioner, fungerer kun én.
kopi. Denne 'halve dosis' er ikke tilstrækkelig, og manglen på OPA1 forstyrrer mitokondrierne.
Denne defekt forårsager en alvorlig energikrise hvilket specifikt påvirker RGC'erne – præcis det samme
nerveceller, der er ansvarlige for at overføre visuelle signaler fra øjet til
hjernen. Berøvet cellulær energi degenererer disse afgørende RGC'er gradvist og dør, hvilket
er den direkte årsag til progressivt synstab hos ADOA-patienter.
Ved at bevise, at modificerede mitokondrier med succes kan målrette netop disse
celler, de kan trænge ind og beskytte, åbner professor Roskas platform en
spændende nyt perspektiv for at genoprette den vitale energi, som ADOA-patienter
verliezen.
Strategien: Hvorfor LHON kommer først
Selvom den grundlæggende mitokondrielle teknologi er blevet bevist, er dens anvendelse på RGC'er stadig ukendt.
i en nylig fase. Teamet er forståeligt nok forsigtigt og prioriterer Lebers
Arvelig optisk neuropati (LHON) til de første kliniske studier på mennesker.
Leber fokuserer, ligesom ADOA, også på RGC'erne. Fordi LHON er direkte forårsaget af
mutationer i selve mitokondrie-DNA'et sørger for direkte forsyning af sunde mitokondrier,
en simpel løsning til at stoppe synstabet. Ved at starte med LHON først kan du
laboratoriet en sikker, klinisk baseline (baseline) bestemme for
leveringsplatform, før mere komplekse genetiske sygdomme håndteres.
For at bringe denne administrationsplatform fra laboratoriet til patienten, laver teamet
bruger i øjeblikket avanceret sygdomsmodelleringI denne proces holdes post mortem menneskelige nethinder i live i kulturskåle i ugevis for at verificere præcis hvordan
Terapien er effektivt rettet mod menneskelige celler.
Den umiddelbare plan er at oprette et spin-off-selskab og venturekapital (venture-finansiering) til
at tage skridt til at optimere produktionen. Målet er at have en første inden for de næste tre år
at starte et klinisk forsøg på mennesker med fokus på sikkerhed. Dette indledende studie vil prioritere
til Lebers arvelige optiske neuropati (LHON).
ADOA-udfordringen: Overvindelse af "fortyndingsfælden"
Anvendelsen af denne indledende teknologi på ADOA præsenterer en unik hindring, som en meget
kræver en mere avanceret tilgang. I modsætning til LHON er den placeret OPA1-selve genet i cellekernen,
ikke i mitokondrierne.
Derfor ville fordelen ved blot at injicere standard sunde mitokondrier være
kun være midlertidig. Med tiden ville de sunde OPA1-proteiner blive fortyndet og
brudt, fordi patientens muterede cellekerne ikke kan følge med produktionen. Selvom
sunde mitokondrier kunne injiceres gentagne gange med jævne mellemrum
blive, ville dette udløse betændelse, der yderligere bringer synet i fare.
Derfor er ADOA ikke et logisk første skridt for denne teknologi.
Potentielle veje for fremtiden: Genopbygning af mitokondrie-DNA
For at overvinde begrænsningerne ved midlertidig behandling af ADOA og ADOA-plus,
Gruppen vil i de kommende år undersøge nye tilgange, der potentielt kan erstatte en behandling med en
enkelt injektion gøre dette muligt for disse sygdomme.
Forfatter: Peter Makai
