Neue Entwicklungen in der ADOA-Forschung: Der Ansatz von ASHA Therapeutics zur Verlangsamung und teilweisen Umkehrung von ADOA
von Peter Makai
Ende April 2025 trafen sich Freiwillige der Cure ADOA Foundation und unserer amerikanischen Schwesterorganisation ADOAA mit Vertretern von ASHA Therapeutics. ASHA Therapeutics stellte vielversprechende Forschungsergebnisse zu zwei neuen Medikamentenkandidaten vor, die in den durch Mutationen im OPA1-Gen verursachten Krankheitsverlauf eingreifen sollen. Ihre Strategie konzentriert sich auf zwei wichtige biologische Mechanismen, die durch mitochondriale Dysfunktion bei ADOA aktiviert werden.
Über ADOA
Die autosomal-dominante Optikusatrophie (ADOA) ist eine genetische Erkrankung, die zu fortschreitendem Sehverlust führt und meist in der Kindheit oder im frühen Erwachsenenalter beginnt. Diese Erkrankung wird hauptsächlich durch Mutationen im OPA1-Gen verursacht, das für die Aufrechterhaltung der Struktur und Funktion der Mitochondrien – der Kraftwerke der Zelle – entscheidend ist.
Bei einer Mutation von OPA1 werden Mitochondrien fragmentiert und ineffizient, was zu Energiestörungen führt. Dies ist besonders schädlich für retinale Ganglienzellen (RGCs), die Nervenzellen, die das Auge mit dem Gehirn verbinden. Bei zunehmender mitochondrialer Dysfunktion degenerieren diese Zellen, was zu einer Ausdünnung des Sehnervs und irreversiblem Sehverlust führt.
In einigen Fällen, bekannt als ADOA-plus, können bei Patienten auch zusätzliche Symptome wie Hörverlust und Muskelschwäche auftreten, was auf eine breitere Anfälligkeit der
Nervensystem.
ASHA 624
Der erste Mechanismus betrifft ein Protein namens SARM1 (Sterile Alpha and TIR Motif Containing 1). Unter Stress wird SARM1 aktiviert und NAD+, ein für das Zellüberleben lebenswichtiges Molekül, wird aufgebraucht. Dies führt zu einer sogenannten „metabolischen Katastrophe“, bei der die Energiereserven der Zelle aufgebraucht werden und es zum Zelltod kommt.
In einem Mausmodell mit einer OPA1-Mutation, die der von ADOA-Patienten ähnelte, fanden Forscher heraus, dass die rechtzeitige Deletion des SARM1-Gens die Degeneration des Sehnervs und den Sehverlust rückgängig machte. Basierend auf dieser Erkenntnis entwickelte ASHA Therapeutics ASHA 624, ein niedermolekulares Medikament, das SARM1 hemmt, indem es in seiner inaktiven Form fixiert wird. Im Gegensatz zu früheren Methoden, bei denen das Risiko einer versehentlichen Entfernung von SARM1 bestand,
aktiviert wird, verwendet ASHAs Ansatz eine „intramolekulare Klebestrategie“, um
um das Protein in seinem harmlosen Zustand zu stabilisieren.
Das Hauptziel dieser Therapie ist es, den weiteren Abbau der Sehnervenzellen zu stoppen. Erfreulicherweise gibt es Hinweise darauf, dass eine frühzeitige Behandlung eine gewisse Erholung ermöglichen kann, auch wenn die Zellen noch nicht vollständig abgestorben sind. Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass funktionsbeeinträchtigte oder geschädigte Zellen ihre Axone – die langen Fasern, die visuelle Signale übertragen – regenerieren können, wenn die zerstörerische Aktivität von SARM1 blockiert wird.
Ein frühzeitiges Eingreifen könnte daher nicht nur die vorhandene Sehkraft erhalten, sondern insbesondere bei jüngeren Patienten, deren Nervensystem noch über Regenerationsfähigkeit verfügt, auch zu einer gewissen Verbesserung führen.
ASHA 091
Das zweite therapeutische Ziel ist das Protein DRP1 (Dynamin-Related Protein 1), das die mitochondriale Fragmentierung steuert. Normalerweise besteht in gesunden Zellen ein Gleichgewicht zwischen mitochondrialer Spaltung und Fusion. Bei ADOA stört der Verlust der OPA1-Funktion dieses Gleichgewicht jedoch, was zu übermäßiger Fragmentierung führt. DRP1 wird überaktiv und verschlimmert den Energiemangel.
Das zweite Medikament, ASHA 091, hemmt die GTPase-Aktivität von DRP1, stellt so ein gesünderes mitochondriales Netzwerk wieder her und verbessert die allgemeine Energieproduktion der Zellen. Die Blockierung von DRP1 verändert nicht nur die physikalische Struktur der Mitochondrien, sondern stellt auch wichtige Funktionen wie die ATP-Produktion, die Aufrechterhaltung des Membranpotentials und die Reduzierung von schädlichem oxidativem Stress wieder her. All dies ist für das Überleben und die Funktionsfähigkeit der Sehnervenzellen unerlässlich.
Sowohl ASHA 624 als auch ASHA 091 werden als orale Medikamente entwickelt, wodurch sie leicht zugänglich sind und das gesamte Nervensystem erreichen können, was auch Patienten mit systemischen ADOA-Plus-Symptomen helfen könnte.
Befunde
Erste Sicherheitsstudien sind vielversprechend. ASHA 624 hat in Tiermodellen eine breite Sicherheitsspanne gezeigt, ist bei niedrigen Dosen wirksam und auch bei deutlich höheren Dosen sicher. Die Hemmung von SARM1 ist
Das Risiko ist gering, da dieses Protein in gesundem Gewebe von Erwachsenen keine wesentliche Funktion hat, abgesehen von seiner Rolle bei der Immunreaktion auf seltene Virusinfektionen. Darüber hinaus hat ASHA 091 in präklinischen Studien bisher keine signifikante Toxizität gezeigt.
Fortsetzung
ASHA Therapeutics plant, noch in diesem Jahr mit klinischen Studien am Menschen zu beginnen. Derzeit werden beide Wirkstoffe sowohl in patienteneigenen Zellmodellen als auch in speziellen Mausmodellen getestet, die die menschliche ADOA genau nachahmen. Bei Erfolg könnten diese Therapien die erste Behandlung für ADOA darstellen.
Auch wenn es noch zu früh ist, eine Heilung zu versprechen, stellt die Möglichkeit, die weitere Degeneration des Sehnervs aufzuhalten und möglicherweise einen Teil der Sehkraft zu retten, einen großen Durchbruch für Patienten und Familien dar, die an ADOA und ADOA-plus leiden.
Die Einführung solcher Therapien könnte auch die diagnostische Landschaft verändern. Die Verfügbarkeit einer Behandlung wird wahrscheinlich zu einer früheren Erkennung von ADOA führen und den Patienten die beste Chance geben, ihr Sehvermögen in einem früheren Stadium der Krankheit zu erhalten und zu schützen.
