Der Weg zur Behandlung 17
An unserem 5. Jahrestag hielt Guy Lenaers einen Vortrag über die Arbeit, die er und seine Kollegen an der Universität Angers (Frankreich) leisten. Das Team von Dr. Guy Lenaers, bestehend aus 60 Experten (30 Mediziner und 30 Forscher), ist auf erbliche mitochondriale Erkrankungen spezialisiert und verfügt über einzigartige Expertise in der Charakterisierung der mitochondrialen Physiologie (der Prozesse im Körper). Mitochondrien spielen eine entscheidende Rolle bei der Energieerzeugung (ATP) in Zellen. Guy Lenaers war einer der Forscher, die im Jahr 2000 die Beziehung zwischen dem OPA1-Gen und ADOA identifizierten.
Die Forschung umfasst klinische Diagnose, Studienanalyse, Verständnis der mitochondrialen Physiologie, therapeutische Ansätze und klinische Studien. Bei der autosomal-dominanten Optikusatrophie (ADOA) sind die Augen des Patienten gesund, während die Sehnerven betroffen sind, was die Übertragung visueller Informationen von der Netzhaut zum Gehirn behindert. Die Sehnerven arbeiten Tag und Nacht; Visuelle Informationen machen 80 % der an das Gehirn gesendeten Informationen aus und erfordern daher enorme Mengen an Energie und leistungsfähige Mitochondrien. Daher kann es bei den meisten mitochondrialen Erkrankungen zu Funktionsstörungen der Sehnerven kommen. Die Auswirkungen variieren von Patient zu Patient, auch wenn dieselbe Mutation Personen in derselben Familie betrifft.
Obwohl das OPA1-Gen vor mehr als 20 Jahren identifiziert wurde, ist die Entwicklung einer Gentherapie eine große Herausforderung. Die Hauptgründe hierfür sind:
1. Es gibt mehr als 400 Mutationen im OPA1-Gen
2. Mit OPA1-Varianten sind zwei unterschiedliche krankheitsverursachende Mechanismen verbunden: Haploinsuffizienz und dominante negative Auswirkungen
3. OPA1-Gene kodieren für 8 verschiedene Proteine mit unterschiedlichen Funktionen in den Mitochondrien
4. Zu viel OPA1-Expression ist ebenfalls toxisch.
Erstens machen es die 400 Mutationen schwierig, das Gen einfach zu bearbeiten, da dies eine separate Behandlung fast aller Familien erfordern würde. Zweitens ist es zwar möglich, Haploinsuffizienz durch die Ergänzung von OPA1 zu behandeln, manchmal ist die Krankheit jedoch dominant negativ, was bedeutet, dass das mutierte Gen einen negativen Einfluss auf das normale Gen hat. Drittens konzentrieren sich einige Behandlungsansätze auf die Wiederherstellung einer OPA1-Funktion, während die anderen Funktionen unberücksichtigt bleiben. Viertens ist die einfache Injektion einer großen Menge OPA1 giftig und kann mindestens genauso viel Schaden anrichten wie kein OPA1.
Die mögliche Lösung dieses Problems in Angers ist die Verwendung eines Ansatzes namens Trans-Splicing. Wenn das OPA1-Gen beschädigt ist, produziert es auch beschädigte Prä-RNA (ein Zwischenschritt zwischen DNA und RNA), was zu pathogenen OPA1-Proteinen führt. Beim Transspleißen wird der beschädigte Teil der Prä-RNA abgeschnitten und durch einen Teil ersetzt, der normal funktioniert. Dieser Ansatz kann für die überwiegende Mehrheit der 400 Mutationen verwendet werden; Derzeit können etwa 80 % der Mutationen korrigiert werden, was 90 % der potenziell mit diesem Ansatz behandelbaren Patienten entspricht. Darüber hinaus werden auch die anderen drei Probleme im Zusammenhang mit OPA1-Behandlungen gelöst. Derzeit befindet sich dieser Ansatz in der Grundlagenforschung, einige Arbeiten im Labor müssen noch durchgeführt werden und die Sicherheit des Ansatzes muss an Affen getestet werden. Die Entwicklung dieser eigentlichen Behandlung erfordert eine Partnerschaft mit einem Pharmaunternehmen, das einen erheblichen Betrag (viele Millionen Euro) in die Durchführung klinischer Studien investiert. Wenn solche Behandlungen entwickelt werden, bedeutet das nicht, dass tatsächlich alle Patienten davon profitieren werden, da diese Therapieformen mit erheblichen Kosten verbunden sind und die Gesundheitssysteme möglicherweise auch nach der Entwicklung nicht bereit sind, für diese Therapien zu zahlen.
Im Jahr 2017 fanden Guy Lenaers und sein Team heraus, dass nur etwa ein Drittel der neuen ADOA-Patienten eine OPA1-Mutation aufweisen, während eine große Anzahl anderer Gene im Zusammenhang mit Optikusatrophie identifiziert wurde, wobei die WFS1- und ACO2-Gene das zweite und zweite sind drittwichtigste sind. Derzeit zielen fast alle geplanten RNA- und DNA-Therapien ausschließlich auf das OPA1-Gen ab. Dies bedeutet, dass mit der Erforschung der Behandlung anderer Mutationen begonnen werden muss.
Ein anderer Ansatz umfasst Neuroprotektoren wie Vitamin B3 (auch Nicotinamid genannt), Spermidin und Taurin. Neuroprotektoren sind eine allgemeinere Methode zur Erhaltung der Sehfunktion und beruhen nicht auf Mutationen. Das Team von Guy Lenaers arbeitet derzeit an einer Studie zur Sicherheit von B3, deren Ergebnisse im Jahr 2025 vorliegen sollen. Um die Wirksamkeit dieses Ansatzes weiter zu demonstrieren, sollte eine doppelblinde klinische Studie mit mindestens 150 Patienten konzipiert werden. Da es sich bei B3 jedoch um ein rezeptfreies Medikament handelt, gibt es derzeit kein Pharmaunternehmen, das es für klinische Studien finanziert. Ein solcher Versuch würde mehr als 1,0 Millionen Euro kosten und ist vollständig auf öffentliche Mittel angewiesen. Wenn die Therapie jedoch anschlägt, sind die Gesundheitssysteme aufgrund der geringen Kosten für Vitamin B3 möglicherweise eher bereit, für diese Behandlung zu zahlen.
