Eine Bestandsaufnahme von Idebenon
Von Peter Makai PhD und Christina Barckhausen PhD
Idebenon ist ein registriertes Arzneimittel für die Krankheit Leber hereditäre Optikusneuropathie (LHON), die ADOA ähnelt. Idebenon ist daher eines der ältesten und nachweislich sicheren Medikamente zur Verlangsamung des Fortschreitens von ADOA. ADOA-Patienten erhalten dieses Medikament in einigen Ländern, beispielsweise in Deutschland, im Rahmen eines sogenannten Off-Label-Verfahrens. Nicht jedoch in anderen Ländern wie dem Vereinigten Königreich, den Niederlanden oder Schweden. Idebenon ist dort häufig als Nahrungsergänzungsmittel erhältlich. Eine der am häufigsten gestellten Fragen bei der Cure ADOA Foundation ist, ob Patienten Idebenone einnehmen sollten.
In diesem Artikel werden wir eine Bilanz der Forschung zu Idebenon ziehen und hoffentlich dabei helfen, dass Patienten mit ihrem Arzt sprechen, wenn sie diese Frage haben.
Dazu müssen wir untersuchen, wie OPA1-Mutationen die Mitochondrien schädigen. Dies wird in Abbildung 1 erläutert. Mitochondrien bestehen aus zwei Membranen, der inneren und der äußeren Mitochondrienmembran. Die Hauptfunktion von OPA1 ist die Organisation und Erneuerung der inneren Mitochondrienmembran, wo beispielsweise Energie für die Zellen produziert wird. Das Energiemolekül ATP wird in den länglichen Röhren der Mitochondrien durch sogenannte mitochondriale Atmungskettenkomplexe produziert. Wenn OPA1 defekt ist, ist die innere Mitochondrienmembran „ungeordnet“, was die ATP = Energieproduktion drastisch behindert. Mit anderen Worten: Es behindert die zelluläre Energieproduktion.
Abbildung 1. Desorganisierte Membran, verursacht durch Mangel an OPA1. Mit Anpassungen nach Cogliati (2013)
Neben einer verminderten Energieproduktion geht ein Mangel an OPA1 mit einer übermäßigen Produktion toxischer Moleküle, sogenannter reaktiver Sauerstoffspezies (ROS), einher. Normalerweise ist ein moderater ROS-Wert vorhanden, aber wenn OPA1 fehlt, ist zu viel ROS vorhanden. Dies ist in Abbildung 3 dargestellt.
Abbildung 2 Regulierung von ROS durch OPA. Adaptiert von Ramonet (2013) mit Anpassungen
Darüber hinaus wird die Verschmelzung zweier unterschiedlicher Mitochondrien miteinander, eine Voraussetzung für die ordnungsgemäße Funktion und Aufrechterhaltung der Mitochondrien, gestört (Abbildung 3). Dies ist besonders wichtig, wenn Mitochondrien geschädigt sind. Ein Großteil der verbleibenden Funktion kann erhalten bleiben, wenn die Mitochondrien mit gesunden Mitochondrien verschmelzen. Ist eine Fusion aufgrund des Mangels an OPA1 nicht möglich, sammeln sich defekte Mitochondrien an. Wenn eine Zelle viele defekte Mitochondrien aufweist, kommt es zum Zelltod und bei ADOA sterben die RGCs, was zu einer verminderten Sehkraft führt. Im Wesentlichen schützt ausreichend OPA1 vor dem Zelltod.
Abbildung 3 Die Rolle von OPA1 bei der Fusion von (geschädigten) Mitochondrien.
Zu den weiteren wichtigen Funktionen von OPA1 gehören die Aufrechterhaltung eines gesunden Kalziumionenspiegels in der Zelle und der Schutz der mitochondrialen DNA. Letzteres enthält den Bauplan für Mitochondrien und wird benötigt, wenn etwas repariert werden muss (Leaners et al., 2020). Alle diese Prozesse werden negativ beeinflusst, wenn die Erneuerung der inneren Mitochondrienmembran durch einen Mangel an intaktem OPA1 gestört wird.
Ein weiterer wichtiger Aspekt sind die Einzelheiten der ATP-Produktion, die in Abbildung 4 dargestellt sind. ATP wird in den länglichen Röhren innerhalb der Mitochondrien durch mitochondriale energieproduzierende Komplexe produziert. Der energieproduzierende Komplex besteht aus aufeinanderfolgenden Komplexen, Komplex 1-5, wobei 5 das Energiemolekül ATP produziert. In den Komplexen werden Elektronen von einem Komplex zum nächsten übertragen. Ein wichtiges Molekül ist hier das Coenzym Q (Q in Abbildung 3), das den Komplex 1-2 mit 3 verbindet.
Abbildung 4 ATP-Produktion und der energieerzeugende Komplex. Andrieux (2021)
Idebenone
Obwohl angenommen wurde, dass Idebenon eine Rolle bei der direkten Aktivierung der ATP-Produktion spielt, deuten neuere Forschungsergebnisse darauf hin, dass es hauptsächlich andere Rollen spielt (Gueven et al., 2020). Diese sind (1) der Transport von ATP-Bausteinen zu den Mitochondrien, (2) die Stabilisierung der Mitochondrienmembran und (3) die Reduzierung von ROS. Idebenon erhöht die Konzentration ROS-entgiftender Enzyme, die überschüssige ROS eliminieren und so die Mitochondrien schützen.
Idebenon wurde ursprünglich als synthetische Version des Coenzym Q10/-Analogons (auch Ubiquinon genannt) mit besserer Zugänglichkeit für alle „Regionen“ (Kompartimente) einer Zelle entwickelt. Das natürliche Coenzym Coenzym Q10 ist für seine entscheidende Rolle bei der Energieproduktion und dem Schutz vor den oben genannten toxischen Molekülen namens ROS bekannt. Gleichzeitig hat das natürliche Coenzym Q10 den Nachteil, dass es sein Ziel in der Zelle nicht erreicht, weshalb eine synthetische Version erforderlich ist. Obwohl Idebenon strukturelle Merkmale mit dem natürlichen Coenzym Q10 teilt, unterscheidet sich sein Hauptwirkungsmechanismus von dem von Q10 (Gueven et al. 2015, Gueven et al., 2020). Wie Q10 ist Idebenon wahrscheinlich in der Lage, ATP = Energieproduktion zu unterstützen (durch direkte Übertragung von Elektronen auf Komplex II und III der Energieproduktionskette). Darüber hinaus kann Idebenon im Gegensatz zu Q10 in der Zellflüssigkeit produzierte Energieäquivalente (=ATP-Vorläufer) auf die Mitochondrien übertragen, um den ATP-Ausstoß zu erhöhen (Gueven et al. 2015).
Darüber hinaus geben Gueven et al. 2020 an, dass der Hauptschutzmechanismus von Idebenon die Reduzierung toxischer freier Radikale durch einen wirksameren Mechanismus als Q10 ist: Idebenon reagiert nicht nur direkt mit freien Radikalen und fängt sie dadurch ab, wie es Q10 tut, sondern auch erhöht die Menge an Enzymen, die freie Radikale neutralisieren (stellen Sie sich diese als kleine Maschinen vor). Durch diese Entgiftung werden empfindliche Zellbestandteile wie Kern- und Mitochondrien-DNA oder Lipide geschützt. Darüber hinaus müssen die folgenden Indikationen weiter untersucht werden: Idebenon fördert die „Stammzelleigenschaften“ einer Zelle (möglicherweise interessant für die Regeneration von RGC/Sehnerv), fördert das Überleben der Zelle, erhöht die Proteine der Energieproduktionskette und erhöht die Anzahl der Mitochondrien darin eine Zelle und reduziert die Belastung des endoplasmatischen Retikulums (ein weiteres wichtiges Zellorganell) (Gueven et al., 2020).
Medizinische Beweise
Die Biologie ist ziemlich komplex, aber die wichtigste Frage ist: Funktioniert es wirklich? In Europa heißt das Medikament Raxone und wird von Chiesi hergestellt. Raxone ist als Medikament gegen Lebersche hereditäre Optikusneuropathie zugelassen, die Ähnlichkeiten mit ADOA aufweist. Es wurden mehrere Studien durchgeführt, um zu untersuchen, ob Raxone Vorteile für ADOA-Patienten hat. Raxone verfügt über mehrere zusätzliche Moleküle (Hilfsstoffe), die Idebenone dabei helfen können, seinen Zweck zu erreichen. Wie alle Medikamente hat es Nebenwirkungen, die im Rezept beschrieben sind. Hier konzentrieren wir uns nur auf die Wirkung von Raxone auf die Augen.
Um diese Studien zu verstehen, ist es notwendig, einen Blick auf die Methoden zu werfen, mit denen medizinische Beweise generiert werden. Die häufigsten Messungen sind Sehschärfe und Farbsehen.
Die Sehschärfe wird normalerweise anhand einer Tabelle wie der folgenden gemessen (Abbildung 5). Das Sehvermögen wird oft in Dezimalzahlen ausgedrückt (0 völlige Dunkelheit bis 1 perfekte Sehkraft).
Abbildung 5. Snellen-Diagramm, das in vielen Arztpraxen zu finden ist.
Eine weitere Möglichkeit zur Messung der Sehschärfe ist der logMAR. Dies geht von (1 obere Reihe bis 0) untere Reihe.
Abbildung 6 Ein Diagramm der logMAR-Scores.
Auch die Farbwahrnehmung wird mit einem Farbtest überprüft. Abbildung 7 unten zeigt einen solchen Test.
Abbildung 7. Farbsehtest.
Darüber hinaus werden Fragebögen verwendet und in 1-100-Scores umgewandelt, um die Lebensqualität des Patienten zu beurteilen, beispielsweise Erfahrungen mit täglichen Aktivitäten, Autofahren usw.
Die Ermittlungen
Es gibt drei Studien zur Wirksamkeit von Idebenon, die erste (Barboni et al. 2013), die zweite (Romagnoli 2020) und die dritte (Valentin et al. 2023).
Barboni gab sieben Patienten Idebenon und führte ein Jahr später eine Messung durch. Das Sehvermögen wird oft in Dezimalzahlen ausgedrückt (7 völlige Dunkelheit bis 0 perfektes Sehvermögen). (Barboni et al. 1) zeigten, dass es im Durchschnitt eine Verbesserung von 2013 auf dem linken Auge und einen Unterschied von 0,05 auf dem rechten Auge gab. Es gab auch eine gewisse Verbesserung des Farbsehens.
Romagnoli führte eine viel größere Studie mit 87 Patienten durch, wobei 50 Patienten mit Idebenon behandelt wurden und 37 nicht. Die Patienten wurden 3–4 Jahre lang beobachtet. Der Vergleich von Patienten mit unbehandelten Patienten hat den Vorteil, dass Sie eine Vorstellung davon bekommen, was mit den behandelten Patienten passiert wäre, wenn sie kein Idebenon erhalten hätten. Im Wesentlichen verglichen die Forscher Idebenon mit dem natürlichen Krankheitsverlauf. Diese Studie verwendete eine andere Methode zur Betrachtung der Sehschärfe, logMAR, die von 1 (obere Reihe bis 0 (untere Reihe) reicht. Im Durchschnitt (Romagnoli 2020) wurde ein Unterschied von 0,01 logMAR (etwa 0,5 %) festgestellt, und das war auch der Fall Es ist unwahrscheinlich, dass dieser Unterschied auf Zufall zurückzuführen war. Gleichzeitig stellten die Forscher fest, dass sich die Krankheit bei mehr Patienten in der Idebenon-Gruppe stabilisierte (oder sich leicht verbesserte) als in der Gruppe ohne Idebenon.
In der dritten Studie von Valentin erhielten 16 Patienten Idebenon und beobachteten sie ein Jahr lang. Auch hier wurde LogMAR verwendet (Valentin et al 2023) und eine Verbesserung von 0,08 für das rechte Auge und 0,06 für das linke Auge festgestellt. Valentin und Kollegen untersuchten auch das Gesichtsfeld (der Teil des Auges, der gut sieht) und stellten nach 9 Monaten eine deutliche Verbesserung fest. Es gab auch eine deutliche Verbesserung der Lebensqualität, da die Patienten mehr Fernaktivitäten durchführen konnten und besser Auto fahren konnten (Valentin et al. 2023).
Insgesamt sind die medizinischen Erkenntnisse bisher leicht positiv, aber eher nicht schlüssig, und es wären weitere Studien erforderlich, um einen endgültigen Beweis für die Wirksamkeit zu liefern. Wir wissen auch nichts über seine langfristige Wirksamkeit, und das ist wichtig, denn wenn Idebenone tatsächlich in der Lage wäre, das Sehvermögen über mehrere Jahre hinweg zu stabilisieren (oder möglicherweise leicht zu verbessern), wäre das in der Tat sehr nützlich. Andererseits kann die Verbesserung vorübergehender Natur sein, gefolgt von einem relativ schnelleren Rückgang. Wir standen mehrere Male mit Chiesi in Kontakt und sie haben nicht vor, sich wegen dieser Krankheit an ADOA zu wenden. In vielen Ländern sind eindeutige Nachweise erforderlich, um die Kosten eines Arzneimittels zu erstatten (Großbritannien, Niederlande, Schweden usw.). Gleichzeitig kann Raxone in anderen Gesundheitssystemen, beispielsweise in Deutschland, in einem Off Label Verfahren verschrieben werden.
Selbstmedikation
Wenn ein bestimmtes Arzneimittel in einem Land nicht verfügbar ist, kann Selbstmedikation eine Option sein. Idebenon ist in vielen Ländern auch als Nahrungsergänzungsmittel erhältlich. Die Cure ADOA Foundation hat ein unabhängiges Labor damit beauftragt, das Nahrungsergänzungsmittel zu testen und mit Raxone zu vergleichen. Die Menge an Idebenon scheint gleich zu sein. Es kann Unterschiede in der Art und Weise geben, wie das Molekül das Ziel erreicht. Es ist möglich, dass Raxone über ein Zielsystem verfügt, das dabei hilft, das Ziel zu erreichen, das im Nahrungsergänzungsmittel möglicherweise nicht vorhanden ist. Aufgrund der Ungewissheit darüber, wie genau Idebenone wirkt, können die (begrenzten) Vorteile von Idebenone jedoch auch ohne das Abgabesystem in Raxone zur Erreichung des Ziels auftreten. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass es sich hierbei nicht um ein Wundermittel handelt, auch wenn es insgesamt keine Risiken zu geben scheint, und ADOA ein ungelöstes Problem bleibt.
Referenzen
Andrieux, Pauline et al. „Mitochondrien als zellulärer Knotenpunkt bei Infektionen und Entzündungen.“ Internationale Zeitschrift für Molekularwissenschaften 22.21 (2021): 11338
Barboni, Piero et al. „Idebenon-Behandlung bei Patienten mit OPA1-mutierter dominanter Optikusatrophie.“ Gehirn 136.2 (2013): e231-e231.
Cogliati, Sara, et al. „Die Form der Mitochondrienkristalle bestimmt den Aufbau der Atmungsketten-Superkomplexe und die Atmungseffizienz.“ Zelle 155.1 (2013): 160-171
Gueven, Nuri, Krystel Woolley und Jason Smith. „Grenze zwischen Naturstoff und Arzneimittel: Vergleich der verwandten Benzochinone Idebenon und Coenzym Q10.“ Redox Biology 4 (2015): 289-295.
Gueven, Nuri et al. „Idebenon: Wenn ein Antioxidans kein Antioxidans ist.“ Redoxbiologie 38 (2021): 101812.
Ramonet, D., et al. „Optische Atrophie 1 vermittelt den Umbau der Mitochondrien und die dopaminerge Neurodegeneration im Zusammenhang mit Komplex-I-Mangel.“ Zelltod und Differenzierung 20.1 (2013): 77-85
Romagnoli, Martina, et al. „Idebenon erhöht die Chance auf Stabilisierung/Wiederherstellung der Sehschärfe bei OPA1-dominanter Optikusatrophie.“ Annalen der klinischen und translationalen Neurologie 7.4 (2020): 590-594.
Valentin, Katharina et al. „Idebenon-Behandlung bei Patienten mit OPA1-dominanter Optikusatrophie: Eine prospektive Phase-2-Studie.“ Neuro-Ophthalmologie 47.5-6 (2023): 237-247.
von der Malsburg, Alexander, et al. „Struktureller Mechanismus des Umbaus der Mitochondrienmembran durch menschliches OPA1.“ Natur 620.7976 (2023): 1101-1108
