Der Weg zur Behandlung 6

PYC Therapeutics hat uns einen Artikel geschickt, in dem sie die derzeit durchgeführte ADOA-Forschung erläutern. Der Text enthält viel medizinische Fachsprache und kann schwer verständlich sein.

Kurz zusammengefasst: PYC Therapeutics arbeitet an RNA-Techniken, bei denen ein Medikament (PMO) das ordnungsgemäß funktionierende OPA1-Gen stärkt und dadurch den durch die Mutation im anderen OPA1-Gen verursachten Mangel an einem bestimmten Protein beseitigt. Sobald ein gutes Medikament (PMO) entwickelt wurde, werden seine Sicherheit und Wirksamkeit an menschlichen Stammzellen von ADOA-Patienten getestet. Stammzellen enthalten das komplette DNA-Paket eines Individuums und sind daher sehr wichtig für das Verständnis und die Untersuchung von Vorgängen in der Zelle. Stammzellen können beispielsweise aus einem Stück Haut gewonnen werden und so Netzhautzellen imitieren. Das daran arbeitende PYC-Team hat mehrere Erfolgsgeschichten und ist sehr daran interessiert, eine Therapie für ADOA zu entwickeln. Ihr Ziel ist es, innerhalb von 5-7 Jahren etwas auf den Markt zu bringen!

PYC Therapeutics: Artikel für ADOA (Autosomal Dominant Optic Atrophy) European Association

ADOA bleibt ein Bereich mit erheblichem ungedecktem Bedarf, und mit dem Aufkommen der Präzisionsmedizin wächst der Optimismus in Bezug auf RNA- und DNA-Therapien für ADOA. PYC Therapeutics, ein Unternehmen für die Entwicklung von RNA-Arzneimitteln, hofft, seine RNA-Technologie, bekannt als PPMO, auf viele erbliche Netzhauterkrankungen anwenden zu können. Das Unternehmen gab kürzlich die Entwicklung eines potenziellen Medikaments für bestimmte Subtypen von ADOA bekannt.

„ADOA ist eine monogene Krankheit, die durch eine Mutation in einem ausgewählten Gen verursacht wird. Das Gen OPA1 wurde als häufiger Auslöser von ADOA bei Patienten identifiziert“, sagte Professor Sue Fletcher, Chief Scientific Officer von PYC.

„Normalerweise haben Menschen zwei Kopien des OPA2-Gens – eine von jedem Elternteil. Manche Menschen haben Mutationen in einer Kopie des OPA1-Gens, was bedeutet, dass einige Zellen nicht genügend OPA1-Protein produzieren. Es wird angenommen, dass der Mangel an Protein die ADOA bei diesen Patienten auslöst und als Haploinsuffizienz bezeichnet wird.

Das Team von PYC arbeitet derzeit an der Entwicklung eines potenziellen PPMO, das die Menge an OPA1-Protein erhöhen kann, die von der gesunden Kopie des OPA1-Gens produziert wird. Das Konzept besteht darin, dass wir den Sehverlust verlangsamen oder sogar stoppen können, wenn wir den OPA1-Proteinspiegel über die Krankheitsschwelle wiederherstellen können“, sagte Prof. Fletcher.

Die PPMOs von PYC sind eine Kombination aus zwei entscheidenden Komponenten: 1) das „PMO“ (das für Phosphordiamidat-Morpholino-Oligomer steht) ist die Arzneimittelfracht und hilft, wenn es an die Zellen abgegeben wird, bei der Korrektur des Krankheitsprozesses; und 2) das Peptid „P“ liefert das PMO an die Zielzelle und hilft dabei, es in die Zelle zu transportieren – wo das PMO benötigt wird. Zusammen bilden sie ein „P-PMO“.

„Wir haben eine Reihe von PMO-Kandidaten entwickelt, die vielversprechende erste Ergebnisse bei der Korrektur der OPA1-Protein-Haploinsuffizienz in Zellen zeigen, die von ADOA-Patienten stammen. Wir haben bei Patienten-Fibroblasten eine Proteinhochregulierung von mehr als 100 % beobachtet, und das ist aufregend“, sagte Dr. Grainok, der Wissenschaftler, der das ADOA-Programm von PYC leitet.

Von Patienten stammende Fibroblasten sind Zellen, die häufig in den frühen Stadien der Arzneimittelentwicklung eingesetzt werden, da sie leicht zugänglich sind und typischerweise das Screening mehrerer PMO-Kandidaten im Kontext des individuellen genetischen Hintergrunds eines Patienten ermöglichen.

Dr. Janya Grainok leitet ein Team von fünf Wissenschaftlern, um den ADOA-Kandidaten von PYC in mehreren präklinischen Modellen zu evaluieren. Dr. Grainok ist Miterfinder von VP-001 – dem anderen führenden Medikamentenkandidaten von PYC zur Behandlung von RP11 – und hat sowohl Erfahrung als medizinischer Biochemiker als auch als Molekulargenetiker bei der Arbeit an Netzhauterkrankungen. Die Expertise von Dr. Grainok umfasst PMO-Design und Arzneimittelvalidierungsstrategien.

Dr. Grainok und ihr Team werden von Professor Fletcher unterstützt, dem Miterfinder von drei von der FDA zugelassenen Medikamenten zur Behandlung der Duchenne-Muskeldystrophie (DMD). Zum wissenschaftlichen Führungsteam von PYC gehören Dr. Kim Rice, eine Molekulargenetikerin, die über umfassende Kenntnisse und Erfahrungen im Oligonukleotid-Design verfügt, und Dr. Carla Jackson, die über umfassende Erfahrung mit Stammzellen und Netzhautorganoiden verfügt.

Dr. Grainok sagte, dass, sobald die PMOs entworfen sind, die Forschung zur Prüfung der Sicherheit und Wirksamkeit der PMOs mit menschlichen Stammzellen durchgeführt wird. 

„Aus Stammzellen können fast alle Zelltypen hergestellt werden, die in den Organen des menschlichen Körpers vorkommen, einschließlich der lichtempfindlichen Zellen in der Netzhaut. „Eine einzigartige Art von Stammzellen, sogenannte induzierte pluripotente Stammzellen (iPSCs), können aus den eigenen Hautzellen eines Erwachsenen hergestellt werden“, sagte Dr. Jackson.

„Da iPSCs die gesamte genetische Information des Spenderindividuums enthalten, ermöglichen die Gewebe, die diese Stammzellen erzeugen können, die Untersuchung von Entwicklungs- und Krankheitsprozessen in diesem bestimmten Individuum“, sagte Dr. Jackson.

Dr. Jackson sagte, dass Stammzellen angewiesen werden können, dreidimensionale Miniaturversionen der menschlichen Netzhaut, sogenannte Netzhautorganoide, herzustellen. „Netzhautorganoide sind vergleichbar mit dem lichtempfindlichen Gewebe, das während der Entwicklung des menschlichen Auges auf natürliche Weise wächst, können aber vollständig im Labor gezüchtet und untersucht werden.“

„Das bedeutet, dass, wenn iPSCs von einem Patienten mit einer erblichen Netzhauterkrankung hergestellt werden, die daraus hergestellten Netzhautorganoide verwendet werden können, um die Ereignisse, die zum Sehverlust bei diesem Patienten führen, direkt zu untersuchen.“ Dies ermöglicht es, die Gründe für den Sehverlust zu entschlüsseln und neue Behandlungsmethoden zu testen.“

iPSC-Netzhautmodelle werden zum Goldstandard in der präklinischen Arzneimittelentwicklung und bieten einen äußerst nützlichen Einblick in die Wirksamkeit eines Arzneimittels, bevor klinische Studien an Menschen durchgeführt werden.

Neben diesen Wirksamkeitsmodellen wird PYC vor Beginn klinischer Studien auch die Sicherheit, Verteilung und Dauer der Wirkung in Tiermodellen bewerten. Diese Arbeiten werden voraussichtlich in den Jahren 2021 und 2022 durchgeführt.

„Unser Ziel ist es, eine Therapie zur Behandlung von ADOA zu entwickeln, die sehr sicher und hochwirksam ist, die Marktzulassung für die Therapie zu erhalten und diese Behandlung Patienten mit ADOA zur Verfügung zu stellen, ihren Krankheitsverlauf zu ändern und ihr Leben zu verändern“, sagte Prof. Fletcher. 

„Wir sind ein zielorientiertes Unternehmen mit Wissenschaftlern, die mit Leidenschaft rund um die Uhr daran arbeiten, diese Ziele zu erreichen.“

Professor Fletcher sagte, dass die Entwicklung eines Medikaments dieser Art in der Vergangenheit 15 bis 20 Jahre dauern konnte. Durch die jüngsten Fortschritte in der Technologie, Datengenerierung und -weitergabe hat sich gezeigt, dass Behandlungen viel schneller entwickelt, genehmigt und an Patienten geliefert werden können.

„Wir würden hoffen, dass der Prozess der Entwicklung eines Arzneimittels vom Konzept bis zur Verfügbarkeit in der Klinik für Patienten ein Drittel dieser Zeit in Anspruch nehmen würde. Das mag für uns ehrgeizig sein, wir möchten jedoch dringend sichere und wirksame Behandlungen für Menschen mit ADOA entwickeln.“