Nuevos avances en la investigación de ADOA: el enfoque de ASHA Therapeutics para retardar y revertir parcialmente la ADOA
por Peter Makai
A finales de abril de 2025, algunos voluntarios de la Fundación Cure ADOA y ADOAA (nuestra organización hermana estadounidense) se reunieron con representantes de ASHA Therapeutics. ASHA Therapeutics reveló una prometedora investigación sobre dos nuevos fármacos candidatos para intervenir en el proceso patológico causado por mutaciones en el gen OPA1. Su estrategia se centra en dos mecanismos biológicos clave que se activan por la disfunción mitocondrial en la ADOA.
Acerca de ADOA
La atrofia óptica autosómica dominante (ADOA) es un trastorno genético que causa pérdida progresiva de la visión, generalmente con inicio en la infancia o la adultez temprana. Esta afección se debe principalmente a mutaciones en el gen OPA1, fundamental para el mantenimiento de la estructura y la función de las mitocondrias, las centrales eléctricas de la célula.
Cuando OPA1 muta, las mitocondrias se fragmentan y se vuelven ineficientes, lo que provoca interrupciones energéticas. Esto es especialmente perjudicial para las células ganglionares de la retina (CGR), las neuronas que conectan el ojo con el cerebro. A medida que la disfunción mitocondrial empeora, estas células se degeneran, lo que provoca el adelgazamiento del nervio óptico y la pérdida irreversible de la visión.
En algunos casos, conocidos como ADOA-plus, los pacientes también pueden experimentar síntomas adicionales como pérdida de audición y debilidad muscular, lo que sugiere una vulnerabilidad más amplia del paciente.
sistema nervioso.
ASHA 624
El primer mecanismo involucra una proteína llamada SARM1 (Sterile Alpha and TIR Motif Containing 1). Bajo estrés, el SARM1 se activa y el NAD+, una molécula vital para la supervivencia celular, se agota. Esto conduce a la llamada "catástrofe metabólica", en la que las reservas de energía de la célula se agotan y se produce la muerte celular.
En un modelo murino con una mutación OPA1 similar a la de pacientes con ADOA, los investigadores descubrieron que la eliminación oportuna del gen SARM1 revertía la degeneración del nervio óptico y la pérdida de visión. Basándose en este hallazgo, ASHA Therapeutics desarrolló ASHA 624, un fármaco de molécula pequeña diseñado para inhibir el SARM1 bloqueándolo en su forma inactiva. A diferencia de los métodos anteriores que corrían el riesgo de eliminar accidentalmente el SARM1.
activado, el enfoque de ASHA utiliza una estrategia de “pegamento intramolecular” para
para estabilizar la proteína en su estado inofensivo.
El objetivo principal de esta terapia es detener el deterioro de las células del nervio óptico. Resulta alentador que exista evidencia de que el tratamiento temprano puede permitir cierta recuperación, incluso si las células no están completamente muertas. Las investigaciones sugieren que las células marginalmente funcionales o dañadas podrían regenerar sus axones (las fibras largas que transportan las señales visuales) si se bloquea la actividad destructiva del SARM1.
Por lo tanto, una intervención temprana no sólo podría preservar la visión existente, sino también producir cierta mejora, especialmente en pacientes más jóvenes cuyo sistema nervioso todavía tiene capacidad regenerativa.
ASHA 091
La segunda diana terapéutica es la proteína DRP1 (Proteína Relacionada con la Dinamina 1), que impulsa la fragmentación mitocondrial. Normalmente, existe un equilibrio entre la fisión y la fusión mitocondrial en las células sanas. Sin embargo, en la ADOA, la pérdida de la función de OPA1 altera este equilibrio, lo que provoca una fragmentación excesiva. La DRP1 se hiperactiva, lo que agrava la insuficiencia energética.
El segundo fármaco, ASHA 091, inhibe la actividad GTPasa de DRP1, lo que restaura una red mitocondrial más sana y mejora la producción general de energía en las células. El bloqueo de DRP1 no solo altera la estructura física de las mitocondrias, sino que también restaura funciones críticas como la producción de ATP, el mantenimiento del potencial de membrana y la reducción del estrés oxidativo dañino, todas ellas esenciales para mantener las células del nervio óptico vivas y funcionales.
Tanto ASHA 624 como ASHA 091 se están desarrollando como medicamentos orales, lo que los hace fácilmente accesibles y capaces de llegar a todo el sistema nervioso, lo que también podría ayudar a los pacientes con síntomas sistémicos de ADOA-plus.
Hallazgos
Los primeros estudios de seguridad son prometedores. ASHA 624 ha demostrado un amplio margen de seguridad en modelos animales, es eficaz a dosis bajas y seguro incluso a dosis mucho más altas. La inhibición del SARM1 es
Se considera de bajo riesgo porque esta proteína no tiene una función esencial en los tejidos adultos sanos, aparte de su papel en la respuesta inmunitaria a infecciones virales raras. Además, ASHA 091 no ha mostrado toxicidad significativa en estudios preclínicos hasta la fecha.
Continuado
ASHA Therapeutics planea iniciar ensayos clínicos en humanos a finales de este año. Su trabajo actual consiste en probar ambos compuestos tanto en modelos celulares derivados de pacientes como en modelos murinos especializados que imitan fielmente el ADOA humano. De tener éxito, estas terapias podrían constituir el primer tratamiento para el ADOA.
Si bien es prematuro prometer una cura, la posibilidad de detener una mayor degeneración del nervio óptico y potencialmente salvar algo de visión es un gran avance para los pacientes y las familias que sufren de ADOA y ADOA-plus.
La introducción de estas terapias también podría cambiar el panorama diagnóstico. La disponibilidad de un tratamiento probablemente permitirá una detección más temprana de la ADOA, ofreciendo a los pacientes la mejor oportunidad de preservar y proteger su visión en una etapa más temprana de la enfermedad.
