El camino hacia el tratamiento 6

PYC Therapeutics nos ha enviado un artículo en el que explican la investigación dirigida a ADOA que están realizando actualmente. El texto contiene mucho lenguaje médico y puede resultar difícil de entender.

En resumen: La terapéutica PYC trabaja en técnicas de ARN en las que un fármaco (PMO) refuerza el gen OPA1 que funciona correctamente y elimina así la deficiencia de una determinada proteína provocada por la mutación en el otro gen OPA1. Una vez que se ha desarrollado un buen fármaco (PMO), se prueba su seguridad y eficacia en células madre humanas de pacientes con ADOA. Las células madre contienen el paquete completo de ADN de un individuo y, por lo tanto, son muy importantes para comprender y estudiar los procesos celulares. Por ejemplo, las células madre se pueden obtener de un trozo de piel y así imitar las células de la retina. El equipo de PYC que trabaja en esto tiene varias historias de éxito y está muy motivado para crear una terapia para ADOA. ¡Su objetivo es lanzar algo al mercado en un plazo de 5 a 7 años!

PYC Therapeutics: Artículo para la Asociación Europea ADOA (Atrofia Óptica Autosómica Dominante)

ADOA sigue siendo un área de importantes necesidades insatisfechas y, con la llegada de la medicina de precisión, existe un optimismo cada vez mayor en torno a las terapias de ARN y ADN para ADOA. PYC Therapeutics, una empresa de desarrollo de fármacos de ARN, espera aplicar su tecnología de ARN, conocida como PPMO, a muchas enfermedades hereditarias de la retina. La empresa anunció recientemente el desarrollo de un fármaco potencial para determinados subtipos de ADOA.

“ADOA es una enfermedad monogénica, que es una enfermedad causada por una mutación en un gen seleccionado. El gen OPA1 ha sido identificado como un impulsor común de ADOA en pacientes”, dijo la profesora Sue Fletcher, directora científica de PYC.

“Por lo general, las personas tienen 2 copias del gen OPA1, una de cada padre. Algunas personas tienen mutaciones en una copia del gen OPA1, lo que significa que algunas células no producen suficiente proteína OPA1. Se cree que la falta de proteína es lo que impulsa ADOA en estos pacientes y se conoce como haploinsuficiencia.

El equipo de PYC ahora está trabajando para desarrollar una PPMO potencial que pueda aumentar la cantidad de proteína OPA1 producida por la copia sana del gen OPA1. El concepto es que si podemos restaurar el nivel de proteína OPA1 por encima del umbral de la enfermedad, podemos ralentizar o incluso detener la pérdida de visión”, afirmó el profesor Fletcher.

Los PPMO de PYC son una combinación de dos componentes críticos: 1) el 'PMO' (que significa oligómero de fosforodiamidato morfolino), es la carga del fármaco y, cuando se administra a las células, ayudará a corregir el proceso de la enfermedad; y 2) el péptido 'P' entrega la PMO a la célula objetivo y ayuda a transportarla al interior de la célula, donde se necesita la PMO. Juntos forman una 'P-PMO'.

“Hemos diseñado varios candidatos a PMO que muestran resultados iniciales prometedores en la corrección de la haploinsuficiencia de la proteína OPA1 en células derivadas de pacientes con ADOA. Hemos observado una regulación positiva de más del 100% de proteínas en los fibroblastos de pacientes, y esto es emocionante”, afirmó el Dr. Grainok, científico que dirige el programa ADOA de PYC.

Los fibroblastos derivados de pacientes son células ampliamente utilizadas en las primeras etapas del desarrollo de fármacos porque son fácilmente accesibles y generalmente permiten la detección de múltiples candidatos a PMO en el contexto de los antecedentes genéticos individuales de un paciente.

La Dra. Janya Grainok dirige un equipo de cinco científicos para evaluar el candidato ADOA de PYC en varios modelos preclínicos. El Dr. Grainok es el coinventor de VP-001, otro fármaco candidato líder de PYC para tratar RP11, y tiene experiencia como bioquímico medicinal y genetista molecular que trabaja en enfermedades de la retina. La experiencia del Dr. Grainok abarca el diseño de PMO y las estrategias de validación de fármacos.

La Dra. Grainok y su equipo cuentan con el apoyo del profesor Fletcher, coinventor de tres medicamentos aprobados por la FDA para el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne (DMD). El equipo de liderazgo científico de PYC incluye a la Dra. Kim Rice, una genetista molecular que tiene un profundo conocimiento y experiencia en el diseño de oligonucleótidos, y a la Dra. Carla Jackson, que tiene una amplia experiencia con células madre y organoides de retina.

El Dr. Grainok dijo que una vez diseñadas las PMO, la investigación para probar la seguridad y eficacia de la PMO se realiza utilizando células madre humanas. 

“Las células madre se pueden utilizar para producir casi cualquiera de los tipos de células que se encuentran en los órganos del cuerpo humano, incluidas las células sensibles a la luz de la retina. Se puede producir un tipo único de célula madre, llamada células madre pluripotentes inducidas (iPSC), a partir de las propias células de la piel de un adulto”, afirmó el Dr. Jackson.

"Como las iPSC contienen toda la información genética del individuo donante, los tejidos que estas células madre pueden crear permiten el estudio del desarrollo y los procesos de enfermedad en ese individuo en particular", dijo el Dr. Jackson.

El Dr. Jackson dijo que se puede instruir a las células madre para que produzcan versiones tridimensionales en miniatura de la retina humana, llamadas organoides retinianos. “Los organoides de la retina son comparables al tejido sensible a la luz que crece naturalmente durante el desarrollo del ojo humano, pero pueden cultivarse y estudiarse íntegramente en el laboratorio.

“Esto significa que si las iPSC se elaboran a partir de un paciente con enfermedad retiniana hereditaria, entonces los organoides retinianos elaborados a partir de ellas se pueden utilizar para estudiar directamente los eventos que conducen a la pérdida visual en ese paciente. Esto permite desenredar las razones subyacentes de la pérdida visual, así como probar nuevos tratamientos”.

Los modelos de retina iPSC se están convirtiendo en el estándar de oro en el desarrollo preclínico de fármacos y proporcionan información extremadamente útil sobre la eficacia de un fármaco antes de ingresar a estudios clínicos en personas.

Además de estos modelos de eficacia, PYC también evaluará la seguridad, la distribución y la duración del efecto en modelos animales antes de participar en ensayos clínicos. Se espera que este trabajo se realice a lo largo de 2021 y 2022.

"Nuestro objetivo es desarrollar una terapia para tratar ADOA que sea muy segura y altamente efectiva, obtener autorización de comercialización para la terapia y hacer que este tratamiento llegue a pacientes con ADOA, alterar el curso de su enfermedad y cambiar vidas", dijo el profesor Fletcher. 

"Somos una empresa impulsada por un propósito, con científicos apasionados y que trabajan las XNUMX horas del día para lograr estos objetivos".

El profesor Fletcher dijo que en el pasado, el desarrollo de un fármaco de esta naturaleza podía llevar entre 15 y 20 años. En los últimos tiempos, con los avances en la tecnología, la generación y el intercambio de datos, se ha visto que los tratamientos se pueden desarrollar, aprobar y entregar a los pacientes mucho más rápidamente.

“Esperamos que el proceso de desarrollo de un fármaco desde el concepto hasta que esté disponible en la clínica para los pacientes tome un tercio de ese tiempo. Puede que esto sea ambicioso por nuestra parte, pero queremos desarrollar urgentemente tratamientos seguros y eficaces para las personas que viven con ADOA”.