El camino hacia el tratamiento 7

En ADOA, la muerte del nervio óptico suele ser causada por un error en el gen OPA1. El gen OPA1 garantiza la producción de la proteína OPA1, que es importante para el correcto funcionamiento de las células del nervio óptico. Son varios los investigadores que han conseguido editar el gen OPA1 en condiciones de laboratorio. Esto es muy importante, porque la proteína reparada detiene tanto la lenta muerte celular del nervio óptico como el lento deterioro de la visión.

El genetista principal de un estudio reciente, el profesor Michael Cheetham del Instituto de Oftalmología de la University College London, estuvo dispuesto a resumir el estudio en términos sencillos, explicar qué podemos esperar de la investigación y cómo este trabajo podría contribuir en última instancia a una cura para ADOA. .

¿Puede describir la investigación en términos sencillos?
Los cambios hereditarios en el gen OPA1 producen una proteína defectuosa, lo que conduce a niveles más bajos de energía en las células del nervio óptico y, en última instancia, a la muerte celular. Esta es la causa de ADOA. Nuestro equipo corrigió los cambios en el gen derivando células madre de pacientes, utilizando el método de edición de genes CRISPR/CAS9 recientemente desarrollado. La corrección de la mutación genética restauró la proteína, aumentó el nivel de energía de las células del nervio óptico y redujo la muerte celular en condiciones de laboratorio. 

¿Cuál es la conclusión del estudio en una o dos frases?
El estudio muestra que corregir los cambios hereditarios en el gen puede prevenir los defectos en las células del nervio óptico causados ​​por la proteína defectuosa. Hemos corregido el gen OPA1 en el lugar que causa la mutación ADOA+ y hemos demostrado que las células del nervio óptico en realidad no mueren.

¿Puedes explicar con un poco más de detalle cómo editaste el gen OPA1 (técnicamente)?
La ADOA suele ser causada por errores genéticos en el gen OPA1. El gen OPA1 codifica la producción de una proteína grande llamada OPA1. La proteína OPA1 es esencialmente un interruptor que controla la actividad energética de la célula del nervio óptico mediante un factor llamado GTP. Los cambios en OPA1 que causan ADOA se extienden por todo el gen, afectan diferentes partes de la proteína y generalmente significan que no se produce ninguna proteína. A veces, los errores de ortografía (que cambian un tipo de componente básico por otro) en la parte de la proteína que se une al GTP conducen a la producción de una proteína defectuosa. La proteína defectuosa puede afectar el funcionamiento de la otra copia normal de la proteína. En este caso, pueden desarrollarse síntomas más diversos con otros tejidos afectados, como es el caso de las personas con ADOA+. También corregimos esta desviación en la proteína OPA1 en este estudio. Esto es importante porque este enfoque no sólo produce la segunda copia necesaria, sino que también elimina la proteína "mala" defectuosa y evita que tenga un efecto negativo en la célula del nervio óptico.

Varias mutaciones en el gen OPA1 pueden causar ADOA. Sin embargo, en este estudio nos centramos en una parte muy específica del gen OPA1 para corregir las proteínas OPA1. Básicamente, así es como funciona la tecnología CRISPR que utilizamos: es un gran avance para la investigación porque nos permite a los investigadores realizar cambios en casi cualquier parte del genoma. Usando algo llamado guía de ARN, que dirige una enzima Cas9 para que corte en un sitio específico, y una plantilla de reparación que luego reemplaza la parte dañada del gen a través de un proceso llamado reparación dirigida homóloga (HDR). Este HDR es algo que hacen las células para corregir errores en su ADN a medida que crecen.

Pero la desventaja de este método es que es muy específico: es un enfoque que debe desarrollarse y probarse para cada cambio diferente del ADN. La buena noticia es que recientemente hemos podido apuntar a otros cambios en OPA1 con nuevas guías y plantillas de corrección, pero la capacidad de apuntar a objetivos múltiples o diferentes con la misma guía significaría que tendrían que estar muy juntos (y normalmente no son así). Sin embargo, algunos de los cambios heredados en OPA1 son bastante comunes, por lo que las personas que tienen la misma anomalía pueden utilizar las mismas herramientas.

Dicho esto, hay intentos de reemplazar grandes porciones de genes de una manera menos específica, pero son mucho menos eficientes y aún no se han probado en OPA1.

¿Cómo pueden contribuir estos resultados a un fármaco contra ADOA?
Ahora hemos establecido un sistema para producir células madre del nervio óptico con genes editados. Estos proporcionan la infraestructura necesaria para futuras investigaciones. Podemos utilizar estas células madre editadas genéticamente para producir células del nervio óptico en placas de laboratorio y utilizarlas para comprender el proceso de la enfermedad en una célula del nervio óptico humano. En la búsqueda de un tratamiento, también podemos utilizar estas células madre genéticamente editadas para hacer comparaciones con las células originales del paciente y probar qué tan bien funcionan las posibles terapias. En resumen, estamos listos para comenzar a probar terapias en empresas de biotecnología u otros laboratorios académicos. También podemos intentar desarrollar métodos eficaces para manipular los cambios en las neuronas ópticas.

¿Se puede probar este enfoque en pacientes reales con ADOA?

Hay varios desafíos tecnológicos antes de que podamos utilizar esta terapia en pacientes vivos. Las células del nervio óptico reales no son células madre y, en este estudio, la tecnología HDR requiere que las células se dividan. Las células del nervio óptico en un paciente con ADOA ya no se dividen, por lo que este enfoque no funcionaría sin modificaciones. Estamos considerando diferentes enfoques para restaurar genes en una célula viva del nervio óptico, pero científicos como nosotros todavía estamos en las primeras etapas del desarrollo de una terapia práctica.

Lo que sabemos con certeza es que si reparamos el gen, el gen reparado puede detener la muerte celular en las células madre y esperamos que suceda lo mismo en el nervio óptico.

¿Esta edición de genes mejora la visión o simplemente ayuda a que las células ganglionares de la retina sobrevivan (mucho) más tiempo? Entonces, ¿puede una terapia genética de este tipo revertir el deterioro visual o simplemente estabilizar la visión?
Este enfoque es similar a muchos otros que se están desarrollando y probando actualmente: su objetivo principal sería ayudar a que las células del nervio óptico sobrevivan más tiempo. Es posible que como parte de esto, las células restantes del nervio óptico funcionen mejor además de estabilizar la visión. Sin embargo, este enfoque no puede reemplazar las células que ya se han perdido. Por lo tanto, sería de utilidad limitada para alguien muy afectado por ADOA.

¡Aparentemente se trata de un desarrollo muy interesante que seguiremos en los próximos años!

Por Peter Makai