Faire le point sur l’idébénone
Par Peter Makai PhD et Christina Barckhausen PhD
L'idébénone est un médicament enregistré pour la neuropathie optique héréditaire de Leber (NOHL), qui est similaire à l'ADOA. L’idébénone est donc l’un des médicaments les plus anciens et dont l’innocuité est démontrée pour ralentir la progression de l’ADOA. Les patients atteints d'ADOA reçoivent ce médicament dans certains pays, comme l'Allemagne, via une procédure dite hors AMM. Mais pas dans d’autres pays comme le Royaume-Uni, les Pays-Bas ou la Suède. L'idébénone y est souvent disponible comme complément alimentaire. L’une des questions les plus fréquemment posées à la Fondation Cure ADOA est de savoir si les patients doivent prendre de l’idébénone.
Dans cet article, nous ferons le point sur les recherches sur l’idébénone et nous espérons que cela aidera les patients à parler à leur médecin s’ils se posent cette question.
Pour ce faire, nous devons examiner comment les mutations OPA1 endommagent les mitochondries. Ceci est expliqué dans la figure 1. Les mitochondries contiennent deux membranes, la membrane mitochondriale interne et externe. La fonction principale de l'OPA1 est l'organisation et le renouvellement de la membrane mitochondriale interne, où est produite, par exemple, l'énergie pour les cellules. La molécule énergétique ATP est produite dans les tubes allongés des mitochondries, par ce que l'on appelle des complexes producteurs d'énergie mitochondriaux. Lorsque OPA1 est défectueuse, la membrane mitochondriale interne est « désordonnée », ce qui entrave considérablement la production d’ATP = énergie. En d’autres termes, cela entrave la production d’énergie cellulaire.
Figure 1. Membrane désorganisée causée par le manque d’OPA1. Avec ajustements adaptés de Cogliati (2013)
Outre une production énergétique réduite, un manque d’OPA1 s’accompagne d’une production excessive de molécules toxiques, appelées espèces réactives de l’oxygène (ROS). Normalement, le niveau de ROS est adéquat, mais si OPA1 manque, il y a trop de ROS. Ceci est illustré à la figure 3.
Figure 2 Régulation des ROS par l'OPA. Adapté de Ramonet (2013) avec ajustements
De plus, la fusion de deux mitochondries différentes entre elles, condition préalable au bon fonctionnement et au maintien des mitochondries, est perturbée (Figure 3). Ceci est particulièrement important lorsque les mitochondries sont endommagées. Une grande partie des fonctions restantes peut être sauvegardée si les mitochondries fusionnent avec des mitochondries saines. Si la fusion n’est pas possible en raison du manque d’OPA1, des mitochondries défectueuses s’accumulent. Lorsqu'une cellule possède de nombreuses mitochondries défectueuses, la mort cellulaire se produit et, dans l'ADOA, les CGR meurent, entraînant une vision réduite. Essentiellement, une quantité suffisante d’OPA1 protège contre la mort cellulaire.
Figure 3 Le rôle de OPA1 dans la fusion des mitochondries (endommagées).
D’autres fonctions importantes de l’OPA1 comprennent le maintien de niveaux sains d’ions calcium dans la cellule et la protection de l’ADN mitochondrial. Ce dernier contient le plan de construction des mitochondries et est nécessaire lorsque quelque chose doit être réparé (Leaners et al., 2020). Tous ces processus sont affectés négativement lorsque le renouvellement de la membrane mitochondriale interne est perturbé par un manque d’OPA1 intact.
Un autre aspect important concerne les détails de la production d'ATP, illustrés à la figure 4. L'ATP est produite dans les tubes allongés des mitochondries, par des complexes mitochondriaux producteurs d'énergie. Le complexe producteur d'énergie est constitué de complexes successifs, complexes 1 à 5, où 5 produit la molécule d'énergie ATP. Dans les complexes, les électrons sont transférés d’un complexe à l’autre. Une molécule importante ici est la coenzyme Q (Q sur la figure 3), qui relie les complexes 1-2 avec 3.
Figure 4 Production d'ATP et complexe de production d'énergie. Andrieux (2021)
Idebenone
Bien que l’on pensait que l’idébénone joue un rôle en permettant directement la production d’ATP, des recherches récentes suggèrent qu’elle joue principalement d’autres rôles (Gueven et al, 2020). Il s’agit (1) du transport des éléments constitutifs de l’ATP vers les mitochondries, (2) de la stabilisation de la membrane mitochondriale et (3) de la réduction des ROS. L'idébénone augmente les niveaux d'enzymes détoxifiantes des ROS, qui éliminent l'excès de ROS, protégeant ainsi les mitochondries.
L’idébénone a été initialement développée comme une version synthétique de l’analogue de la coenzyme Q10/ (également appelé ubiquinone) offrant une plus grande accessibilité à toutes les « régions » (compartiments) d’une cellule. La coenzyme naturelle Coenzyme Q10 est connue pour son rôle crucial dans la production d'énergie et la protection contre les molécules toxiques mentionnées ci-dessus appelées ROS. En même temps, la coenzyme Q10 naturelle présente l’inconvénient de ne pas atteindre sa cible dans la cellule, d’où la nécessité d’une version synthétique. Bien que l'idébénone partage des caractéristiques structurelles avec la coenzyme naturelle Q10, son principal mécanisme d'action diffère de celui de la Q10 (Gueven et al. 2015, Gueven et al., 2020). Comme le Q10, l'idébénone est probablement capable de soutenir l'ATP = production d'énergie (en transférant directement des électrons vers les complexes II et III de la chaîne de production d'énergie). De plus, contrairement au Q10, l’idébénone peut transférer les équivalents énergétiques (=précurseurs de l’ATP) produits dans le fluide cellulaire vers les mitochondries pour augmenter la production d’ATP (Gueven et al. 2015).
De plus, Gueven et al. 2020 affirment que le principal mécanisme de protection de l'idébénone est la réduction des radicaux libres toxiques grâce à un mécanisme plus efficace que le Q10 : l'idébénone réagit non seulement directement avec les radicaux libres et les élimine ainsi, comme le fait le Q10, mais également augmente les niveaux d’enzymes neutralisant les radicaux libres (imaginez-les comme de petites machines). Cette détoxification protège les composants cellulaires sensibles tels que l’ADN nucléaire et mitochondrial ou les lipides. De plus, les indications suivantes nécessitent des recherches plus approfondies : l'idébénone favorise les « propriétés des cellules souches » d'une cellule (peut-être intéressantes pour la régénération des RGC/nerf optique), favorise la survie cellulaire, augmente les niveaux de protéines de la chaîne de production d'énergie, augmente le nombre de mitochondries à l'intérieur. une cellule et réduit le stress sur le réticulum endoplasmique (un autre organite cellulaire important) (Gueven et al., 2020).
Preuve médicale
La biologie est assez complexe, mais la question la plus importante est : est-ce que ça marche vraiment ? En Europe, le médicament s'appelle Raxone et est produit par Chiesi. Raxone est approuvé comme médicament contre la neuropathie héréditaire de Leber, qui présente des similitudes avec l'ADOA. Plusieurs études ont été menées pour déterminer si Raxone présente des avantages pour les patients atteints d'ADOA. Raxone contient plusieurs molécules supplémentaires (excipients) qui peuvent aider l'idébénone à atteindre son objectif. Comme tous les médicaments, il entraîne des effets secondaires décrits dans l’ordonnance. Ici, nous nous concentrons uniquement sur l’effet de Raxone sur les yeux.
Pour comprendre ces études, il est nécessaire d’examiner les méthodes par lesquelles les preuves médicales sont générées. Les mesures les plus courantes sont l'acuité visuelle et la vision des couleurs.
L'acuité visuelle est généralement mesurée sur un graphique tel que celui ci-dessous (Figure 5). La vue est souvent exprimée en décimales (0 obscurité totale à 1 vision parfaite).
Figure 5. Tableau de Snellen trouvé dans de nombreux cabinets médicaux.
Une autre façon de mesurer l’acuité visuelle est le logMAR. Cela va de (1 rangée supérieure à 0) rangée inférieure.
Figure 6 Un graphique des scores logMAR.
La perception des couleurs est également testée avec un test de couleur. La figure 7 ci-dessous montre un tel test.
Figure 7. Test de vision des couleurs.
De plus, des questionnaires sont utilisés et convertis en scores de 1 à 100 pour évaluer la qualité de vie du patient, par exemple son expérience des activités quotidiennes, de la conduite, etc.
Les enquêtes
Il existe trois études sur l'efficacité de l'Idebenone, la première (Barboni et al. 2013), la deuxième (Romagnoli 2020) et la troisième (Valentin et al 2023).
Barboni a donné de l'idébénone à 7 patients et a effectué une mesure un an plus tard. La vision est souvent exprimée en décimales (0 obscurité totale à 1 vision parfaite). (Barboni et a. 2013) ont montré qu'il y avait en moyenne une amélioration de 0,05 pour l'œil gauche et une différence de 0,09 pour l'œil droit. Il y a également eu une certaine amélioration de la vision des couleurs.
Romagnoli a réalisé une étude beaucoup plus vaste, avec 87 patients, dont 50 patients ont été traités avec de l'idébénone et 37 ne l'ont pas été. Les patients ont été suivis pendant 3 à 4 ans. Comparer les patients avec les patients non traités a l’avantage de vous donner une idée de ce qui serait arrivé aux patients traités s’ils n’avaient pas reçu d’Idebenone. Essentiellement, les chercheurs ont comparé l’idébénone à l’histoire naturelle de la maladie. Cette étude a utilisé une méthode différente pour examiner l'acuité visuelle, logMAR, qui va de 1 (rangée du haut à 0 (rangée du bas). En moyenne, (Romagnoli 2020) a trouvé une différence de 0,01 logMAR (environ 0,5 %), et c'était Il est peu probable que cette différence soit due au hasard. Dans le même temps, les chercheurs ont constaté que davantage de patients du groupe Idébénone semblaient stabilisés (ou légèrement améliorés) que dans le groupe sans Idébénone.
La troisième étude, réalisée par Valentin, a administré de l'Idebenone à 16 patients et les a suivis pendant un an. LogMAR a également été utilisé ici (Valentin et al 2023) et une amélioration de 0,08 pour l'œil droit et de 0,06 pour l'œil gauche a été trouvée. Valentin et ses collègues ont également examiné le champ visuel (quelle partie de l'œil voit bien) et ont constaté une amélioration significative après 9 mois. Il y a également eu une amélioration significative de la qualité de vie, les patients étant capables de réaliser davantage d'activités à distance et de mieux conduire (Valentin et al 2023).
Dans l’ensemble, les preuves médicales jusqu’à présent sont légèrement positives, mais plutôt peu concluantes, et des études supplémentaires seraient nécessaires pour fournir des preuves définitives de l’efficacité. Nous ne savons rien non plus de son efficacité à long terme, ce qui est important car si l'idébénone est réellement capable de stabiliser (ou éventuellement d'améliorer légèrement) la vision sur plusieurs années, cela serait effectivement très utile. En revanche, l’amélioration pourrait être temporaire, suivie d’une baisse relativement plus rapide. Nous avons été en contact avec Chiesi à plusieurs reprises et ils n'ont pas l'intention de se tourner vers l'ADOA pour cette maladie. Disposer de preuves claires est nécessaire dans de nombreux pays pour rembourser le prix d'un médicament (Royaume-Uni, Pays-Bas, Suède, etc.). Parallèlement, Raxone peut être prescrit dans d’autres systèmes de santé, comme en Allemagne.
Automédication
Si un produit pharmaceutique particulier n’est pas disponible dans un pays, l’automédication peut être une option. L'idébénone est également disponible comme complément alimentaire dans de nombreux pays. La Fondation Cure ADOA a demandé à un laboratoire indépendant de tester le complément nutritionnel et de le comparer avec Raxone. La quantité d’idébénone semble être la même. Il peut y avoir des différences dans la manière dont la molécule atteint la cible, il est possible que Raxone dispose d'un système de ciblage qui aide à atteindre la cible, qui peut ne pas être présent dans le complément alimentaire. Mais en raison de l'incertitude quant au fonctionnement exact de l'Idebenone, les avantages (limités) de l'Idebenone peuvent également se produire sans le système d'administration de Raxone pour atteindre l'objectif. En résumé, même s’il ne semble y avoir aucun risque global, ce n’est pas une panacée et l’ADOA reste une condition non résolue.
Références
Andrieux, Pauline et al. « Les mitochondries comme centre cellulaire de l'infection et de l'inflammation. » Revue internationale des sciences moléculaires 22.21 (2021) : 11338
Barboni, Piero et al. « Traitement à l'idébénone chez les patients atteints d'atrophie optique dominante mutante OPA1 ». Cerveau 136.2 (2013) : e231-e231.
Cogliati, Sara et al. « La forme des crêtes mitochondriales détermine l’assemblage des supercomplexes de la chaîne respiratoire et l’efficacité respiratoire. » Cellule 155.1 (2013) : 160-171
Gueven, Nuri, Krystel Woolley et Jason Smith. « Frontière entre produit naturel et médicament : comparaison des benzoquinones apparentées, idébénone et coenzyme Q10. » Biologie Redox 4 (2015) : 289-295.
Gueven, Nuri et al. « Idébénone : Quand un antioxydant n'est pas un antioxydant. » Biologie redox 38 (2021) : 101812.
Ramonet, D., et al. « L'atrophie optique 1 intervient dans le remodelage des mitochondries et la neurodégénérescence dopaminergique liée au déficit du complexe I. » Mort cellulaire et différenciation 20.1 (2013) : 77-85
Romagnoli, Martina et al. « L'idébénone augmente les chances de stabilisation/récupération de l'acuité visuelle dans l'atrophie optique à dominante OPA1. » Annales de neurologie clinique et translationnelle 7.4 (2020) : 590-594.
Valentin, Katharina et al. « Traitement à l'idébénone chez les patients atteints d'atrophie optique dominante OPA1 : un essai prospectif de phase 2. » Neuro-Ophtalmologie 47.5-6 (2023) : 237-247.
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