Le chemin du traitement 7

Dans l'ADOA, la mort du nerf optique est généralement causée par une erreur dans le gène OPA1. Le gène OPA1 assure la production de la protéine OPA1, importante pour le bon fonctionnement des cellules du nerf optique. Plusieurs chercheurs ont réussi à modifier le gène OPA1 dans des conditions de laboratoire. Ceci est très important, car la protéine réparée arrête à la fois la lente mort cellulaire du nerf optique et le lent déclin de la vision.

Le généticien principal d'une étude récente, le professeur Michael Cheetham de l'Institut d'ophtalmologie de l'University College de Londres, était prêt à résumer l'étude en termes simples, à expliquer ce que nous pouvons attendre de la recherche et comment ce travail pourrait finalement contribuer à un remède contre l'ADOA. .

Pouvez-vous décrire la recherche en termes simples ?
Les modifications héréditaires du gène OPA1 produisent une protéine défectueuse, entraînant une baisse des niveaux d’énergie dans les cellules du nerf optique et finalement la mort cellulaire. C’est la cause de l’ADOA. Notre équipe a corrigé les modifications du gène en dérivant des cellules souches de patients, à l’aide de la nouvelle méthode d’édition génétique CRISPR/CAS9. La correction de la mutation génétique a restauré la protéine, augmenté le niveau d'énergie des cellules du nerf optique et réduit la mort cellulaire dans des conditions de laboratoire. 

Quelle est la conclusion de l’étude en une ou deux phrases ?
L'étude montre que la correction des modifications héréditaires du gène peut prévenir les défauts des cellules du nerf optique provoqués par la protéine défectueuse. Nous avons corrigé le gène OPA1 à l’endroit qui provoque la mutation ADOA+ et montré que les cellules du nerf optique ne meurent effectivement pas.

Pouvez-vous expliquer un peu plus en détail comment vous avez modifié le gène OPA1 (techniquement) ?
L'ADOA est généralement causée par des erreurs génétiques dans le gène OPA1. Le gène OPA1 code pour la production d’une grosse protéine appelée OPA1. La protéine OPA1 est essentiellement un interrupteur qui contrôle l'activité énergétique de la cellule du nerf optique à l'aide d'un facteur appelé GTP. Les modifications de l'OPA1 qui provoquent l'ADOA se propagent dans tout le gène, affectent différentes parties de la protéine et signifient généralement qu'aucune protéine n'est produite. Parfois, des fautes d’orthographe (qui transforment un type d’élément constitutif en un autre) dans la partie de la protéine qui se lie au GTP conduisent à la production d’une protéine défectueuse. La protéine défectueuse peut alors affecter le fonctionnement de l’autre copie normale de la protéine. Dans ce cas, des symptômes plus divers peuvent se développer avec d’autres tissus affectés, c’est le cas chez les personnes atteintes d’ADOA+. Nous avons également corrigé cet écart au niveau de la protéine OPA1 dans cette étude. Ceci est important car cette approche produit non seulement la deuxième copie nécessaire, mais élimine également la « mauvaise » protéine défectueuse et l’empêche d’avoir un effet néfaste sur la cellule du nerf optique.

Plusieurs mutations sur le gène OPA1 peuvent provoquer l'ADOA. Cependant, dans cette étude, nous nous sommes concentrés sur une partie très spécifique du gène OPA1 pour corriger les protéines OPA1. C'est essentiellement ainsi que fonctionne la technologie CRISPR que nous avons utilisée : c'est une avancée majeure pour la recherche car elle nous permet, à nous, chercheurs, d'apporter des modifications presque n'importe où dans le génome. En utilisant ce qu'on appelle un guide d'ARN, qui demande à une enzyme Cas9 de se couper sur un site spécifique, et un modèle de réparation qui remplace ensuite la partie endommagée du gène par un processus appelé réparation dirigée homologue (HDR). Ce HDR est quelque chose que les cellules font pour corriger les erreurs de leur ADN au fur et à mesure de leur croissance.

Mais l’inconvénient de cette méthode est qu’elle est très spécifique – c’est une approche qui doit être développée et testée pour chaque modification différente de l’ADN. La bonne nouvelle est que nous avons récemment pu cibler d'autres changements dans OPA1 avec de nouveaux guides et modèles de correctifs, mais la possibilité de cibler plusieurs cibles ou différentes avec le même guide signifierait qu'elles devraient être très proches les unes des autres (et généralement, ils ne sont pas comme ça). Cependant, certains des changements héréditaires de l'OPA1 sont assez courants, donc pour les personnes présentant la même anomalie, les mêmes outils peuvent être utilisés.

Cela dit, il existe des tentatives visant à remplacer de grandes parties de gènes d’une manière moins spécifique – mais celles-ci sont beaucoup moins efficaces et n’ont pas encore été testées dans OPA1.

Comment ces résultats peuvent-ils contribuer à un médicament contre l’ADOA ?
Nous avons désormais mis au point un système permettant de produire des cellules souches du nerf optique avec des gènes modifiés. Ceux-ci fournissent l’infrastructure nécessaire pour des recherches ultérieures. Nous pouvons utiliser ces cellules souches génétiquement modifiées pour fabriquer des cellules du nerf optique dans des plats de laboratoire et les utiliser pour comprendre le processus pathologique dans une cellule du nerf optique humain. Dans la recherche d’un traitement, nous pouvons également utiliser ces cellules souches génétiquement modifiées pour effectuer des comparaisons avec les cellules originales du patient et pour tester l’efficacité des thérapies possibles. Bref, nous sommes prêts à commencer à tester des thérapies auprès d’entreprises de biotechnologie ou d’autres laboratoires universitaires. Nous pouvons également essayer de développer des méthodes efficaces pour manipuler les modifications des neurones optiques.

Cette approche peut-elle être essayée chez de vrais patients ADOA ?

Il y a plusieurs défis technologiques avant de pouvoir utiliser cette thérapie chez des patients vivants. Les vraies cellules du nerf optique ne sont pas des cellules souches et, dans cette étude, la technologie HDR nécessite que les cellules se divisent. Les cellules du nerf optique chez un patient ADOA ne se divisent plus, cette approche ne fonctionnerait donc pas sans modifications. Nous envisageons différentes approches pour restaurer les gènes dans une cellule vivante du nerf optique, mais les scientifiques comme nous en sont encore aux premiers stades du développement d’une thérapie pratique.

Ce que nous savons avec certitude, c'est que si nous réparons le gène, le gène réparé peut arrêter la mort cellulaire dans les cellules souches et nous espérons que la même chose se produira dans le nerf optique.

Une telle modification génétique améliore-t-elle la vision ou aide-t-elle simplement les cellules ganglionnaires de la rétine à survivre (beaucoup) plus longtemps ? Alors, une telle thérapie génique peut-elle inverser le déclin visuel, ou simplement stabiliser la vision ?
Cette approche est similaire à beaucoup d’autres actuellement développées et testées : elle viserait principalement à aider les cellules du nerf optique à survivre plus longtemps. Il est possible que, dans ce cadre, les cellules restantes du nerf optique fonctionnent mieux en plus de stabiliser la vision. Cependant, cette approche ne peut pas remplacer les cellules déjà perdues. Cela serait donc d’une utilité limitée pour une personne très gravement touchée par l’ADOA.

Apparemment, il s’agit d’une évolution très excitante, que nous suivrons dans les années à venir !

Par Peter Makai