La strada verso la cura 6

PYC Therapeutics ci ha inviato un articolo in cui spiega la ricerca mirata all'ADOA che sta attualmente conducendo. Il testo contiene molto linguaggio medico e può essere difficile da capire.

In breve: PYC Therapy sta lavorando su tecniche di RNA in cui un farmaco (PMO) rafforza il gene OPA1 correttamente funzionante ed elimina così la carenza di una determinata proteina causata dalla mutazione nell'altro gene OPA1. Una volta sviluppato un buon farmaco (PMO), la sua sicurezza ed efficacia vengono testate su cellule staminali umane provenienti da pazienti ADOA. Le cellule staminali contengono il pacchetto completo del DNA di un individuo e sono quindi molto importanti per comprendere e studiare i processi nella cellula. Ad esempio, le cellule staminali possono essere ottenute da un pezzo di pelle e quindi imitare le cellule della retina. Il team PYC che lavora su questo progetto vanta diverse storie di successo ed è molto determinato a creare una terapia per ADOA. Il loro obiettivo è mettere qualcosa sul mercato entro 5-7 anni!

PYC Therapeutics: articolo per l'associazione europea ADOA (atrofia ottica autosomica dominante).

L’ADOA rimane un’area con notevoli bisogni insoddisfatti e con l’avvento della medicina di precisione c’è un crescente ottimismo riguardo alle terapie a RNA e DNA per ADOA. PYC Therapeutics, una società di sviluppo di farmaci RNA, spera di applicare la sua tecnologia RNA, nota come PPMO, a molte malattie ereditarie della retina. L'azienda ha recentemente annunciato lo sviluppo di un potenziale farmaco per alcuni sottotipi di ADOA.

“L’ADOA è una malattia monogenica, ovvero una malattia causata da una mutazione in un gene selezionato. Il gene OPA1 è stato identificato come un fattore comune di ADOA nei pazienti", ha affermato la professoressa Sue Fletcher, responsabile scientifico capo del PYC.

“Di solito, le persone hanno 2 copie del gene OPA1, una da ciascun genitore. Alcune persone presentano mutazioni in una copia del gene OPA1, il che significa che alcune cellule non producono abbastanza proteina OPA1. Si ritiene che la mancanza di proteine ​​sia la causa dell'ADOA in questi pazienti ed è nota come aploinsufficienza.

Il team di PYC sta ora lavorando per sviluppare un potenziale PPMO in grado di aumentare la quantità di proteina OPA1 prodotta dalla copia sana del gene OPA1. Il concetto è che se riusciamo a ripristinare il livello della proteina OPA1 al di sopra della soglia della malattia, potremmo rallentare o addirittura arrestare la perdita della vista”, ha affermato il professor Fletcher.

I PPMO di PYC sono una combinazione di due componenti critici: 1) il "PMO" (che sta per fosforodiamidato morfolino oligomero), è il carico del farmaco e, una volta consegnato alle cellule, aiuterà a correggere il processo patologico; e 2) il peptide "P" trasporta il PMO alla cellula bersaglio e aiuta a trasportarlo nella cellula, dove è necessario il PMO. Insieme formano un "P-PMO".

“Abbiamo progettato una serie di candidati PMO che mostrano risultati iniziali promettenti nella correzione dell’aploinsufficienza della proteina OPA1 nelle cellule derivate da pazienti ADOA. Abbiamo osservato una sovraregolazione proteica superiore al 100% nei fibroblasti dei pazienti e questo è entusiasmante", ha affermato il dottor Grainok, lo scienziato che guida il programma ADOA del PYC.

I fibroblasti derivati ​​dai pazienti sono cellule ampiamente utilizzate nelle prime fasi dello sviluppo di farmaci perché sono facilmente accessibili e in genere consentono lo screening di più candidati PMO nel contesto del background genetico individuale di un paziente.

La dottoressa Janya Grainok sta guidando un team di cinque scienziati per valutare il candidato ADOA del PYC in diversi modelli preclinici. Il dottor Grainok è il co-inventore del VP-001 – l'altro principale farmaco candidato della PYC per il trattamento dell'RP11 – ed ha esperienza sia come biochimico medicinale che come genetista molecolare lavorando sulle malattie della retina. L'esperienza del dottor Grainok spazia dalla progettazione del PMO alle strategie di validazione dei farmaci.

La dottoressa Grainok e il suo team sono supportati dal professor Fletcher, co-inventore di tre farmaci approvati dalla FDA per il trattamento della distrofia muscolare di Duchenne (DMD). Il gruppo dirigente scientifico di PYC comprende la dottoressa Kim Rice, una genetista molecolare che ha una profonda conoscenza ed esperienza nella progettazione degli oligonucleotidi e la dottoressa Carla Jackson che ha una vasta esperienza con le cellule staminali e gli organoidi retinici.

Il dottor Grainok ha affermato che una volta progettati i PMO, la ricerca per testarne la sicurezza e l'efficacia viene eseguita utilizzando cellule staminali umane. 

“Le cellule staminali possono essere utilizzate per produrre quasi tutti i tipi di cellule presenti negli organi del corpo umano, comprese le cellule sensibili alla luce nella retina. Un tipo unico di cellule staminali, chiamate cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC), possono essere ottenute dalle cellule della pelle di un adulto", ha affermato il dottor Jackson.

"Poiché le iPSC contengono tutte le informazioni genetiche dell'individuo donatore, i tessuti che queste cellule staminali possono creare consentono lo studio dello sviluppo e dei processi patologici in quel particolare individuo", ha affermato il dottor Jackson.

Il dottor Jackson ha affermato che le cellule staminali possono essere istruite a creare versioni tridimensionali in miniatura della retina umana, chiamate organoidi retinici. “Gli organoidi retinici sono paragonabili al tessuto sensibile alla luce che cresce naturalmente durante lo sviluppo dell’occhio umano, ma possono essere coltivati ​​e studiati interamente in laboratorio.

“Ciò significa che se le iPSC vengono prodotte da un paziente con malattia retinica ereditaria, allora gli organoidi retinici ricavati da queste possono essere utilizzati per studiare direttamente gli eventi che portano alla perdita della vista in quel paziente. Ciò consente di districare le ragioni alla base della perdita della vista, nonché di sperimentare nuovi trattamenti”.

I modelli retinici iPSC stanno diventando il gold standard nello sviluppo preclinico di farmaci e forniscono informazioni estremamente utili sull’efficacia di un farmaco prima di entrare negli studi clinici sulle persone.

Oltre a questi modelli di efficacia, PYC valuterà anche la sicurezza, la distribuzione e la durata dell’effetto nei modelli animali prima di iniziare gli studi clinici. Si prevede che questo lavoro avrà luogo tra il 2021 e il 2022.

"Il nostro obiettivo è sviluppare una terapia per il trattamento dell'ADOA che sia molto sicura e altamente efficace, ottenere l'autorizzazione all'immissione in commercio per la terapia e introdurre questo trattamento nei pazienti affetti da ADOA, alterare il corso della loro malattia e cambiare la vita", ha affermato il professor Fletcher. 

"Siamo un'azienda con uno scopo, con scienziati appassionati che lavorano XNUMX ore su XNUMX per raggiungere questi obiettivi."

Il professor Fletcher ha affermato che in passato lo sviluppo di un farmaco di questo tipo poteva richiedere dai 15 ai 20 anni. Negli ultimi tempi, grazie ai progressi tecnologici, alla generazione e alla condivisione dei dati, si è visto che i trattamenti possono essere sviluppati, approvati e forniti ai pazienti molto più rapidamente.

“Ci auguriamo che il processo di sviluppo di un farmaco, dall’ideazione alla disponibilità in clinica per i pazienti, richieda un terzo di quel tempo. Questo potrebbe essere ambizioso da parte nostra, tuttavia desideriamo sviluppare urgentemente trattamenti sicuri ed efficaci per le persone che vivono con ADOA”.