Nuovi sviluppi nella ricerca sull'ADOA: l'approccio di ASHA Therapeutics per rallentare e invertire parzialmente l'ADOA
di Peter Makai
Alla fine di aprile 2025, alcuni volontari della Cure ADOA Foundation e di ADOAA (la nostra organizzazione gemella americana) hanno incontrato alcuni rappresentanti di ASHA Therapeutics. ASHA Therapeutics ha presentato una promettente ricerca su due nuovi farmaci candidati per intervenire nel processo patologico causato da mutazioni del gene OPA1. La loro strategia si concentra su due meccanismi biologici chiave attivati dalla disfunzione mitocondriale nell'ADOA.
Informazioni su ADOA
L'atrofia ottica autosomica dominante (ADOA) è una malattia genetica che causa la progressiva perdita della vista, che di solito inizia nell'infanzia o nella prima età adulta. Questa condizione è causata principalmente da mutazioni nel gene OPA1, fondamentale per il mantenimento della struttura e della funzione dei mitocondri, le centrali energetiche della cellula.
Quando l'OPA1 subisce una mutazione, i mitocondri diventano frammentati e inefficienti, causando interruzioni di energia. Questo è particolarmente dannoso per le cellule gangliari della retina (RGC), le cellule nervose che collegano l'occhio al cervello. Con il peggiorare della disfunzione mitocondriale, queste cellule degenerano, causando l'assottigliamento del nervo ottico e la perdita irreversibile della vista.
In alcuni casi, noti come ADOA-plus, i pazienti possono anche manifestare sintomi aggiuntivi come perdita dell'udito e debolezza muscolare, suggerendo una maggiore vulnerabilità dell'
sistema nervoso.
ASHA 624
Il primo meccanismo coinvolge una proteina chiamata SARM1 (Sterile Alpha and TIR Motif Containing 1). In condizioni di stress, SARM1 viene attivata e il NAD+, una molecola vitale per la sopravvivenza cellulare, si esaurisce. Questo porta a una cosiddetta "catastrofe metabolica", in cui le riserve energetiche della cellula si esauriscono e si verifica la morte cellulare.
In un modello murino con una mutazione OPA1 simile a quella dei pazienti affetti da ADOA, i ricercatori hanno scoperto che la tempestiva eliminazione del gene SARM1 invertiva la degenerazione del nervo ottico e la perdita della vista. Sulla base di questa scoperta, ASHA Therapeutics ha sviluppato ASHA 624, un farmaco a piccole molecole progettato per inibire SARM1 bloccandolo nella sua forma inattiva. A differenza dei metodi precedenti che rischiavano di rimuovere accidentalmente SARM1.
attivato, l'approccio di ASHA utilizza una strategia di "colla intramolecolare" per
per stabilizzare la proteina nel suo stato innocuo.
L'obiettivo principale di questa terapia è arrestare l'ulteriore deterioramento delle cellule del nervo ottico. È incoraggiante notare che alcune prove suggeriscono che un trattamento precoce possa consentire un certo recupero anche se le cellule non sono completamente morte. La ricerca suggerisce che le cellule marginalmente funzionali o danneggiate potrebbero essere in grado di rigenerare i propri assoni – le lunghe fibre che trasportano i segnali visivi – se l'attività distruttiva di SARM1 viene bloccata.
Un intervento precoce potrebbe quindi non solo preservare la vista esistente, ma anche portare a qualche miglioramento, soprattutto nei pazienti più giovani, il cui sistema nervoso ha ancora capacità rigenerativa.
ASHA 091
Il secondo bersaglio terapeutico è la proteina DRP1 (Dynamin-Related Protein 1), che guida la frammentazione mitocondriale. Normalmente, nelle cellule sane esiste un equilibrio tra fissione e fusione mitocondriale. Tuttavia, nell'ADOA, la perdita della funzione di OPA1 interrompe questo equilibrio, causando un'eccessiva frammentazione. DRP1 diventa iperattiva, aggravando la carenza energetica.
Il secondo farmaco, ASHA 091, inibisce l'attività GTPasica di DRP1, ripristinando una rete mitocondriale più sana e migliorando la produzione energetica complessiva nelle cellule. Il blocco di DRP1 non solo modifica la struttura fisica dei mitocondri, ma ripristina anche funzioni critiche come la produzione di ATP, il mantenimento del potenziale di membrana e la riduzione dello stress ossidativo dannoso, tutti essenziali per mantenere le cellule del nervo ottico vive e funzionali.
Sia ASHA 624 che ASHA 091 sono in fase di sviluppo come farmaci orali, il che li rende facilmente accessibili e in grado di raggiungere l'intero sistema nervoso, il che potrebbe anche aiutare i pazienti con sintomi sistemici di ADOA-plus.
risultati
I primi studi sulla sicurezza sono promettenti. ASHA 624 ha mostrato un ampio margine di sicurezza nei modelli animali, efficace a basse dosi e sicuro anche a dosi molto più elevate. L'inibizione di SARM1 è
Considerato a basso rischio perché questa proteina non ha alcuna funzione essenziale nei tessuti adulti sani, se non il suo ruolo nelle risposte immunitarie a rare infezioni virali. Inoltre, ASHA 091 non ha mostrato una tossicità significativa negli studi preclinici finora condotti.
seguito
ASHA Therapeutics prevede di avviare gli studi clinici sull'uomo entro la fine dell'anno. Il loro lavoro attuale prevede la sperimentazione di entrambi i composti sia su modelli cellulari derivati da pazienti, sia su modelli murini specializzati che imitano da vicino l'ADOA umana. In caso di successo, queste terapie potrebbero rappresentare il primo trattamento per l'ADOA.
Sebbene sia prematuro promettere una cura, la possibilità di arrestare l'ulteriore degenerazione del nervo ottico e potenzialmente salvare parte della vista rappresenta un importante passo avanti per i pazienti e le famiglie affetti da ADOA e ADOA-plus.
L'introduzione di tali terapie potrebbe anche cambiare il panorama diagnostico. La disponibilità di un trattamento porterà probabilmente a una diagnosi precoce dell'ADOA, offrendo ai pazienti le migliori possibilità di preservare e proteggere la vista in una fase precoce della malattia.
