Facciamo il punto sull'Idebenone
Di Peter Makai PhD e Christina Barckhausen PhD
L'idebenone è un medicinale registrato per la malattia della neuropatia ottica ereditaria di Leber (LHON), che è simile all'ADOA. L'idebenone è quindi uno dei farmaci più antichi e dimostrabilmente sicuri per rallentare la progressione dell'ADOA. I pazienti ADOA ricevono questo farmaco in alcuni paesi, come la Germania, attraverso una cosiddetta procedura off-label. Ma non in altri paesi come il Regno Unito, i Paesi Bassi o la Svezia. Lì l'idebenone è spesso disponibile come integratore alimentare. Una delle domande più frequenti alla Fondazione Cure ADOA è se i pazienti debbano assumere Idebenone.
In questo articolo faremo il punto sulla ricerca sull'Idebenone e speriamo che questo possa aiutare i pazienti a parlare con il proprio medico se hanno questa domanda.
Per fare ciò, dobbiamo esaminare come le mutazioni di OPA1 danneggiano i mitocondri. Ciò è spiegato nella Figura 1. I mitocondri contengono due membrane, la membrana mitocondriale interna ed esterna. La funzione principale dell'OPA1 è l'organizzazione e il rinnovamento della membrana mitocondriale interna, dove viene prodotta, ad esempio, l'energia per le cellule. La molecola energetica ATP viene prodotta nei tubi allungati dei mitocondri dai cosiddetti complessi mitocondriali che producono energia. Quando OPA1 è difettoso, la membrana mitocondriale interna è “disordinata” e questo ostacola drasticamente la produzione di ATP = energia. In altre parole, ostacola la produzione di energia cellulare.
Figura 1. Membrana disorganizzata causata dalla mancanza di OPA1. Con adattamenti adattati da Cogliati (2013)
Oltre ad una ridotta produzione di energia, la carenza di OPA1 si accompagna ad un'eccessiva produzione di molecole tossiche, le cosiddette specie reattive dell'ossigeno (ROS). Normalmente c'è un livello adeguato di ROS, ma se manca OPA1, i ROS sono troppi. Questo è mostrato nella Figura 3.
Figura 2 Regolazione dei ROS da parte dell'OPA. Adattato da Ramonet (2013) con aggiustamenti
Inoltre, viene interrotta la fusione di due diversi mitocondri tra loro, un prerequisito per il corretto funzionamento e il mantenimento dei mitocondri (Figura 3). Ciò è particolarmente importante quando i mitocondri sono danneggiati. Gran parte della funzione rimanente può essere salvata se i mitocondri si fondono con mitocondri sani. Se la fusione non è possibile a causa della mancanza di OPA1, si accumulano mitocondri difettosi. Quando una cellula ha molti mitocondri difettosi, si verifica la morte cellulare e nell'ADOA muoiono gli RGC, portando a una riduzione della vista. In sostanza, una quantità sufficiente di OPA1 protegge dalla morte cellulare.
Figura 3 Il ruolo di OPA1 nella fusione dei mitocondri (danneggiati).
Altre importanti funzioni di OPA1 includono il mantenimento di livelli sani di ioni calcio nella cellula e la protezione del DNA mitocondriale. Quest'ultimo contiene il piano di costruzione dei mitocondri ed è necessario quando qualcosa deve essere riparato (Leaners et al., 2020). Tutti questi processi vengono influenzati negativamente quando il rinnovamento della membrana mitocondriale interna viene interrotto dalla mancanza di OPA1 intatto.
Un altro aspetto importante sono i dettagli della produzione di ATP, mostrati nella Figura 4. L'ATP è prodotto nei tubi allungati all'interno dei mitocondri, da complessi mitocondriali che producono energia. Il complesso di produzione di energia è costituito da complessi successivi, il complesso 1-5, dove 5 produce la molecola energetica ATP. Nei complessi gli elettroni vengono trasferiti da un complesso all'altro. Una molecola importante qui è il coenzima Q, (Q in figura 3), che collega il complesso 1-2 con 3.
Figura 4 Produzione di ATP e complesso di produzione di energia. Andrieux (2021)
Idebenone
Sebbene si pensasse che l’Idebenone svolgesse un ruolo nel consentire direttamente la produzione di ATP, ricerche recenti suggeriscono che abbia principalmente altri ruoli (Gueven et al, 2020). Questi sono (1) il trasporto degli elementi costitutivi dell'ATP ai mitocondri, (2) la stabilizzazione della membrana mitocondriale e (3) la riduzione dei ROS. L'idebenone aumenta i livelli degli enzimi disintossicanti dai ROS, che eliminano i ROS in eccesso, proteggendo così i mitocondri.
L’idebenone è stato inizialmente sviluppato come versione sintetica dell’analogo del coenzima Q10/ (chiamato anche Ubichinone) con maggiore accessibilità a tutte le “regioni” (compartimenti) di una cellula. Il coenzima naturale Coenzima Q10 è noto per il suo ruolo cruciale nella produzione di energia e nella protezione contro le suddette molecole tossiche chiamate ROS. Allo stesso tempo, il coenzima naturale Q10 ha lo svantaggio di non raggiungere il suo obiettivo nella cellula, da qui la necessità di una versione sintetica. Sebbene l’Idebenone condivida caratteristiche strutturali con il coenzima naturale Q10, il suo principale meccanismo d’azione differisce da quello del Q10 (Gueven et al. 2015, Gueven et al., 2020). Come il Q10, l'Idebenone è probabilmente in grado di supportare l'ATP = produzione di energia (trasferendo direttamente gli elettroni ai complessi II e III della catena di produzione dell'energia). Inoltre, a differenza del Q10, l’Idebenone può trasferire gli equivalenti energetici (=precursori dell’ATP) prodotti nel fluido cellulare ai mitocondri per aumentare la produzione di ATP (Gueven et al. 2015).
Inoltre, Gueven et al. 2020 affermano che il principale meccanismo protettivo dell'Idebenone è la riduzione dei radicali liberi tossici attraverso un meccanismo più efficace rispetto al Q10: l'Idebenone non solo reagisce direttamente con i radicali liberi e quindi li elimina, come fa il Q10, ma anche. aumenta i livelli degli enzimi neutralizzanti i radicali liberi (immaginateli come piccole macchine). Questa disintossicazione protegge i componenti cellulari sensibili come il DNA nucleare e mitocondriale o i lipidi. Inoltre, le seguenti indicazioni richiedono ulteriori indagini: l'idebenone promuove le "proprietà delle cellule staminali" di una cellula (possibilmente interessante per la rigenerazione del RGC/nervo ottico), promuove la sopravvivenza cellulare, aumenta i livelli delle proteine della catena di produzione di energia, aumenta il numero di mitocondri all'interno una cellula e riduce lo stress sul reticolo endoplasmatico (un altro importante organello cellulare) (Gueven et al., 2020).
Prove mediche
La biologia è piuttosto complessa, ma la domanda più importante è: funziona davvero? In Europa il farmaco si chiama Raxone ed è prodotto da Chiesi. Raxone è approvato come farmaco per la neuropatia ereditaria di Leber, che presenta somiglianze con l'ADOA. Sono stati condotti diversi studi per verificare se Raxone apporta benefici ai pazienti ADOA. Raxone contiene diverse molecole aggiuntive (eccipienti) che possono aiutare l'Idebenone a raggiungere il suo scopo. Come tutti i farmaci ha degli effetti collaterali descritti nella prescrizione. Qui ci concentriamo solo sull'effetto di Raxone sugli occhi.
Per comprendere questi studi, è necessario esaminare i metodi con cui vengono generate le prove mediche. Le misurazioni più comuni sono l'acuità visiva e la visione dei colori.
L'acuità visiva viene solitamente misurata su un grafico come quello seguente (Figura 5). La vista è spesso espressa in decimali (da 0 oscurità totale a 1 visione perfetta).
Figura 5. Tabella di Snellen trovata in molti studi medici.
Un altro modo per misurare l'acuità visiva è il logMAR. Questo va da (1 riga superiore a 0) riga inferiore.
Figura 6 Un grafico dei punteggi logMAR.
Anche la percezione del colore viene testata con un test del colore. La Figura 7 seguente mostra un test di questo tipo.
Figura 7. Test della visione dei colori.
Inoltre, vengono utilizzati questionari convertiti in punteggi 1-100 per valutare la qualità della vita del paziente, ad esempio l'esperienza con le attività quotidiane, la guida, ecc.
Le indagini
Esistono tre studi sull’efficacia dell’Idebenone, il primo (Barboni et a. 2013), il secondo (Romagnoli 2020) e il terzo (Valentin et al 2023).
Barboni somministrò l'idebenone a 7 pazienti ed eseguì una misurazione un anno dopo. La visione è spesso espressa in decimali (da 0 oscurità totale a 1 visione perfetta). (Barboni et a. 2013) ha dimostrato che in media si è verificato un miglioramento di 0,05 nell'occhio sinistro e una differenza di 0,09 nell'occhio destro. C'è stato anche qualche miglioramento nella visione dei colori.
Romagnoli ha condotto uno studio molto più ampio, con 87 pazienti, di cui 50 pazienti sono stati trattati con Idebenone e 37 no. I pazienti sono stati seguiti per 3-4 anni. Confrontare pazienti con pazienti non trattati ha il vantaggio di darti un'idea di cosa sarebbe successo ai pazienti trattati se non avessero ricevuto Idebenone. In sostanza, i ricercatori hanno confrontato l'Idebenone con la storia naturale della malattia. Questo studio ha utilizzato un metodo diverso per esaminare l'acuità visiva, logMAR, che varia da 1 (riga superiore a 0 (riga inferiore). In media, (Romagnoli 2020) ha riscontrato una differenza di 0,01 logMAR (circa 0,5%) ed è stato È improbabile che questa differenza fosse dovuta al caso. Allo stesso tempo, i ricercatori hanno scoperto che un numero maggiore di pazienti nel gruppo Idebenone sembrava essere stabilizzato (o leggermente migliorato) rispetto al gruppo senza Idebenone.
Il terzo studio, condotto da Valentin, ha somministrato Idebenone a 16 pazienti e li ha seguiti per un anno. Anche in questo caso è stato utilizzato LogMAR (Valentin et al 2023) ed è stato riscontrato un miglioramento di 0,08 per l'occhio destro e 0,06 per l'occhio sinistro. Valentin e colleghi hanno anche esaminato il campo visivo (quale parte dell'occhio vede bene) e hanno riscontrato un miglioramento significativo dopo 9 mesi. Si è verificato anche un miglioramento significativo della qualità della vita, con i pazienti in grado di svolgere più attività a distanza e di guidare meglio (Valentin et al 2023).
Nel complesso, le prove mediche finora sono leggermente positive, ma piuttosto inconcludenti, e sarebbero necessari ulteriori studi per fornire prove definitive dell’efficacia. Inoltre non sappiamo nulla della sua efficacia a lungo termine, e questo è importante perché se l'Idebenone fosse effettivamente in grado di stabilizzare (o eventualmente migliorare leggermente) la vista per un certo numero di anni, sarebbe davvero molto utile. D’altro canto, il miglioramento potrebbe essere temporaneo, seguito da un declino relativamente più rapido. Siamo stati in contatto con Chiesi diverse volte e non hanno intenzione di rivolgersi ad ADOA per questa malattia. In molti paesi è necessario disporre di prove chiare per rimborsare il costo di un medicinale (Regno Unito, Paesi Bassi, Svezia, ecc.). Allo stesso tempo, Raxone può essere prescritto in altri sistemi sanitari, come in Germania.
Automedicazione
Se un particolare farmaco non è disponibile in un paese, l’automedicazione può essere un’opzione. L'idebenone è disponibile anche come integratore alimentare in molti paesi. La Fondazione Cure ADOA ha chiesto ad un laboratorio indipendente di testare l'integratore alimentare e di confrontarlo con Raxone. La quantità di Idebenone sembra essere la stessa. Potrebbero esserci differenze nel modo in cui la molecola raggiunge il bersaglio, è possibile che Raxone abbia un sistema di targeting che aiuta a raggiungere il bersaglio, che potrebbe non essere presente nell'integratore alimentare. Ma a causa dell’incertezza su come funziona esattamente l’Idebenone, i benefici (limitati) dell’Idebenone potrebbero verificarsi anche senza il sistema di somministrazione di Raxone per raggiungere l’obiettivo. In sintesi, anche se non sembrano esserci rischi complessivi, questa non è una panacea e l’ADOA rimane una condizione irrisolta.
riferimenti
Andrieux, Pauline, et al. "I mitocondri come hub cellulare nell'infezione e nell'infiammazione". Rivista internazionale di scienze molecolari 22.21 (2021): 11338
Barboni, Piero, et al. "Trattamento con Idebenone in pazienti con atrofia ottica dominante OPA1-mutante". Cervello 136.2 (2013): e231-e231.
Cogliati, Sara, et al. "La forma delle creste mitocondriali determina l'assemblaggio dei supercomplessi della catena respiratoria e l'efficienza respiratoria". Cella 155.1 (2013): 160-171
Gueven, Nuri, Krystel Woolley e Jason Smith. "Confine tra prodotto naturale e farmaco: confronto tra i relativi benzochinoni idebenone e coenzima Q10". Biologia Redox 4 (2015): 289-295.
Gueven, Nuri, et al. “Idebenone: quando un antiossidante non è un antiossidante”. Biologia redox 38 (2021): 101812.
Ramonet, D., et al. "L'atrofia ottica 1 media il rimodellamento dei mitocondri e la neurodegenerazione dopaminergica legata al deficit del complesso I". Morte cellulare e differenziazione 20.1 (2013): 77-85
Romagnoli, Martina, et al. "L'Idebenone aumenta la possibilità di stabilizzazione/recupero dell'acuità visiva nell'atrofia ottica dominante OPA1." Annali di neurologia clinica e traslazionale 7.4 (2020): 590-594.
Valentin, Katharina, et al. "Trattamento con idebenone in pazienti con atrofia ottica dominante OPA1: uno studio prospettico di fase 2". Neuro-Oftalmologia 47.5-6 (2023): 237-247.
von der Malsburg, Alexander, et al. "Meccanismo strutturale del rimodellamento della membrana mitocondriale da parte dell'OPA1 umano". Natura 620.7976 (2023): 1101-1108
