Nowe osiągnięcia w badaniach nad ADOA: podejście firmy ASHA Therapeutics do spowolnienia i częściowego odwrócenia ADOA
przez Peter Makai
Pod koniec kwietnia 2025 r. niektórzy wolontariusze z Cure ADOA Foundation i ADOAA (naszej amerykańskiej organizacji siostrzanej) spotkali się z przedstawicielami ASHA Therapeutics. ASHA Therapeutics ujawniło obiecujące badania nad dwoma nowymi kandydatami na leki, które mają interweniować w procesie chorobowym wywołanym przez mutacje w genie OPA1. Ich strategia koncentruje się na dwóch kluczowych mechanizmach biologicznych, które są aktywowane przez dysfunkcję mitochondriów w ADOA.
O ADOA
Autosomalny dominujący zanik nerwu wzrokowego (ADOA) to choroba genetyczna powodująca postępującą utratę wzroku, zwykle rozpoczynającą się w dzieciństwie lub wczesnej dorosłości. Choroba ta jest spowodowana głównie mutacjami w genie OPA1, który jest krytyczny dla utrzymania struktury i funkcji mitochondriów — elektrowni komórki.
Gdy OPA1 ulega mutacji, mitochondria stają się pofragmentowane i nieefektywne, co prowadzi do zakłóceń energetycznych. Jest to szczególnie szkodliwe dla komórek zwojowych siatkówki (RGC), komórek nerwowych, które łączą oko z mózgiem. W miarę pogarszania się dysfunkcji mitochondriów komórki te ulegają degeneracji, co prowadzi do ścieńczenia nerwu wzrokowego i nieodwracalnej utraty wzroku.
W niektórych przypadkach, znanych jako ADOA-plus, u pacjentów mogą również wystąpić dodatkowe objawy, takie jak utrata słuchu i osłabienie mięśni, co sugeruje szerszą podatność
układ nerwowy.
ASZ 624
Pierwszy mechanizm obejmuje białko o nazwie SARM1 (Sterile Alpha and TIR Motif Containing 1). Pod wpływem stresu SARM1 jest aktywowany, a NAD+, cząsteczka niezbędna do przeżycia komórki, ulega wyczerpaniu. Prowadzi to do tzw. „katastrofy metabolicznej”, w której rezerwy energii komórki ulegają wyczerpaniu i następuje śmierć komórki.
W modelu myszy z mutacją OPA1 podobną do tej u pacjentów z ADOA, badacze odkryli, że terminowe usunięcie genu SARM1 odwróciło zwyrodnienie nerwu wzrokowego i utratę wzroku. Na podstawie tego odkrycia, ASHA Therapeutics opracowało ASHA 624, lek małej cząsteczki zaprojektowany w celu hamowania SARM1 poprzez zablokowanie go w jego nieaktywnej formie. W przeciwieństwie do poprzednich metod, które groziły przypadkowym usunięciem SARM1
aktywowane, podejście ASHA wykorzystuje strategię „kleju wewnątrzcząsteczkowego”, aby
aby ustabilizować białko w stanie nieszkodliwym.
Podstawowym celem tej terapii jest zatrzymanie dalszego pogorszenia stanu komórek nerwu wzrokowego. Co zachęcające, istnieją pewne dowody na to, że wczesne leczenie może umożliwić pewien powrót do zdrowia, nawet jeśli komórki nie są całkowicie martwe. Badania sugerują, że komórki o marginalnej funkcjonalności lub uszkodzone mogą być w stanie regenerować swoje aksony — długie włókna, które przenoszą sygnały wzrokowe — jeśli destrukcyjna aktywność SARM1 zostanie zablokowana.
Wczesna interwencja może zatem nie tylko pomóc w zachowaniu istniejącego wzroku, ale także doprowadzić do pewnej poprawy, zwłaszcza u młodszych pacjentów, których układ nerwowy nadal wykazuje zdolność regeneracji.
ASZ 091
Drugim celem terapeutycznym jest białko DRP1 (Dynamin-Related Protein 1), które napędza fragmentację mitochondriów. Zwykle w zdrowych komórkach istnieje równowaga między podziałem mitochondriów a fuzją. Jednak w ADOA utrata funkcji OPA1 zaburza tę równowagę, co powoduje nadmierną fragmentację. DRP1 staje się nadaktywne, pogarszając niewydolność energetyczną.
Drugi lek, ASHA 091, hamuje aktywność GTPazy DRP1, przywracając zdrowszą sieć mitochondrialną i poprawiając ogólną produkcję energii w komórkach. Blokowanie DRP1 nie tylko zmienia fizyczną strukturę mitochondriów, ale także przywraca krytyczne funkcje, takie jak produkcja ATP, utrzymanie potencjału błonowego i redukcja szkodliwego stresu oksydacyjnego, które są niezbędne do utrzymania przy życiu i funkcjonalności komórek nerwu wzrokowego.
Zarówno ASHA 624, jak i ASHA 091 opracowywane są jako leki doustne, dzięki czemu są łatwo dostępne i mogą dotrzeć do całego układu nerwowego, co może również pomóc pacjentom z ogólnoustrojowymi objawami ADOA-plus.
Ustalenia
Wczesne badania bezpieczeństwa są obiecujące. ASHA 624 wykazała szeroki margines bezpieczeństwa w modelach zwierzęcych, skuteczny przy niskich dawkach i bezpieczny nawet przy znacznie wyższych dawkach. Hamowanie SARM1 jest
uważane za mało ryzykowne, ponieważ białko to nie pełni żadnej istotnej funkcji w zdrowych tkankach dorosłych, poza rolą w odpowiedziach immunologicznych na rzadkie infekcje wirusowe. Ponadto ASHA 091 nie wykazała znaczącej toksyczności w badaniach przedklinicznych do tej pory.
Ciąg dalszy
ASHA Therapeutics planuje rozpocząć badania kliniczne na ludziach pod koniec tego roku. Ich obecna praca obejmuje testowanie obu związków zarówno w modelach komórek pochodzących od pacjentów, jak i specjalistycznych modelach myszy, które ściśle naśladują ludzką ADOA. Jeśli się powiedzie, terapie te mogą zapewnić pierwsze leczenie ADOA.
Choć obietnice wyleczenia są jeszcze przedwczesne, możliwość zatrzymania dalszej degeneracji nerwu wzrokowego i potencjalnego uratowania wzroku stanowi przełom dla pacjentów i ich rodzin cierpiących na ADOA i ADOA-plus.
Wprowadzenie takich terapii mogłoby również zmienić krajobraz diagnostyczny. Dostępność leczenia prawdopodobnie doprowadzi do wcześniejszego wykrycia ADOA, dając pacjentom najlepszą szansę na zachowanie i ochronę wzroku na wcześniejszym etapie choroby.
