Droga do leczenia 6

Firma PYC Therapeutics przesłała nam artykuł, w którym wyjaśnia prowadzone obecnie badania dotyczące ADOA. Tekst zawiera dużo języka medycznego i może być trudny do zrozumienia.

Krótko podsumowano: PYC terapeutyczne pracują nad technikami RNA, w których lek (PMO) wzmacnia prawidłowo funkcjonujący gen OPA1 i tym samym eliminuje niedobór określonego białka spowodowany mutacją w innym genie OPA1. Po opracowaniu dobrego leku (PMO) jego bezpieczeństwo i skuteczność są testowane na ludzkich komórkach macierzystych pochodzących od pacjentów z ADOA. Komórki macierzyste zawierają pełny pakiet DNA jednostki i dlatego są bardzo ważne w zrozumieniu i badaniu procesów zachodzących w komórce. Na przykład komórki macierzyste można pobrać z kawałka skóry i w ten sposób imitować komórki siatkówki. Zespół PYC pracujący nad tym ma na swoim koncie kilka historii sukcesu i jest bardzo zainspirowany stworzeniem terapii dla ADOA. Ich celem jest wypuszczenie czegoś na rynek w ciągu 5-7 lat!

PYC Therapeutics: Artykuł dla Europejskiego Stowarzyszenia ADOA (autosomalny dominujący zanik nerwu wzrokowego)

ADOA pozostaje obszarem o znaczących niezaspokojonych potrzebach, a wraz z pojawieniem się medycyny precyzyjnej wzrasta optymizm wokół terapii RNA i DNA w leczeniu ADOA. PYC Therapeutics, firma opracowująca leki RNA, ma nadzieję zastosować swoją technologię RNA, znaną jako PPMO, w leczeniu wielu dziedzicznych chorób siatkówki. Firma ogłosiła niedawno opracowanie potencjalnego leku na niektóre podtypy ADOA.

„ADOA to choroba monogenowa, czyli choroba spowodowana mutacją w wybranym genie. Gen OPA1 został zidentyfikowany jako częsty czynnik wywołujący ADOA u pacjentów” – powiedziała dyrektor naukowy PYC, profesor Sue Fletcher.

„Zazwyczaj ludzie mają 2 kopie genu OPA1 – po jednej od każdego z rodziców. U niektórych osób występują mutacje w jednej kopii genu OPA1, co oznacza, że ​​niektóre komórki nie wytwarzają wystarczającej ilości białka OPA1. Uważa się, że przyczyną ADOA u tych pacjentów jest brak białka, nazywany haploinsufficiency.

Zespół PYC pracuje obecnie nad opracowaniem potencjalnego PPMO, które może zwiększyć ilość białka OPA1 wytwarzanego przez zdrową kopię genu OPA1. Koncepcja jest taka, że ​​jeśli uda nam się przywrócić poziom białka OPA1 powyżej progu choroby, możemy spowolnić lub nawet zatrzymać utratę wzroku” – powiedział profesor Fletcher.

PPMO firmy PYC to połączenie dwóch kluczowych składników: 1) „PMO” (skrót od oligomeru morfolinofosforodiamidanowego) stanowi ładunek leku i po dostarczeniu do komórek pomaga skorygować proces chorobowy; oraz 2) peptyd „P” dostarcza PMO do komórki docelowej i pomaga przenieść ją do komórki – gdzie PMO jest potrzebne. Razem tworzą „P-PMO”.

„Opracowaliśmy szereg kandydatów na PMO, którzy wykazują obiecujące wczesne wyniki w korygowaniu haploinsuficiencji białka OPA1 w komórkach pochodzących od pacjentów z ADOA. Zaobserwowaliśmy ponad 100% wzrost poziomu białka w fibroblastach pacjentów i jest to ekscytujące” – powiedział dr Grainok, naukowiec kierujący programem ADOA w PYC.

Fibroblasty pochodzące od pacjentów to komórki szeroko stosowane na wczesnych etapach opracowywania leków, ponieważ są łatwo dostępne i zazwyczaj umożliwiają badanie przesiewowe wielu kandydatów na PMO w kontekście indywidualnego tła genetycznego pacjenta.

Dr Janya Grainok kieruje zespołem pięciu naukowców zajmującym się oceną kandydata na ADOA firmy PYC w kilku modelach przedklinicznych. Dr Grainok jest współtwórcą VP-001 – innego wiodącego kandydata na lek firmy PYC do leczenia RP11 – i ma doświadczenie zarówno jako biochemik medyczny, jak i genetyk molekularny pracujący nad chorobami siatkówki. Doświadczenie dr Grainoka obejmuje projektowanie PMO i strategie walidacji leków.

Doktor Grainok i jej zespół wspierają profesor Fletcher, współtwórca trzech leków zatwierdzonych przez FDA do leczenia dystrofii mięśniowej Duchenne'a (DMD). W skład zespołu kierowniczego PYC Scientific wchodzą dr Kim Rice, genetyk molekularny posiadający głęboką wiedzę i doświadczenie w projektowaniu oligonukleotydów, oraz dr Carla Jackson, która ma ogromne doświadczenie w zakresie komórek macierzystych i organoidów siatkówki.

Dr Grainok powiedziała, że ​​po zaprojektowaniu PMO badania mające na celu sprawdzenie bezpieczeństwa i skuteczności PMO przeprowadza się przy użyciu ludzkich komórek macierzystych. 

„Komórki macierzyste można wykorzystać do wytworzenia prawie każdego rodzaju komórek znajdujących się w narządach ludzkiego ciała, w tym wrażliwych na światło komórek siatkówki. Unikalny typ komórek macierzystych, zwany indukowanymi pluripotencjalnymi komórkami macierzystymi (iPSC), można wytworzyć z komórek skóry osoby dorosłej” – powiedział dr Jackson.

„Ponieważ iPSC zawierają całą informację genetyczną dawcy, tkanki, które te komórki macierzyste mogą wytworzyć, umożliwiają badanie procesów rozwojowych i chorobowych u tego konkretnego osobnika” – stwierdził dr Jackson.

Dr Jackson powiedział, że komórkom macierzystym można poinstruować, aby tworzyły trójwymiarowe, miniaturowe wersje ludzkiej siatkówki, zwane organoidami siatkówki. „Organoidy siatkówki są porównywalne z tkanką światłoczułą, która rośnie naturalnie podczas rozwoju ludzkiego oka, ale można je hodować i badać wyłącznie w laboratorium.

„Oznacza to, że jeśli iPSC zostaną wykonane od pacjenta z dziedziczną chorobą siatkówki, uzyskane z nich organoidy siatkówki można wykorzystać do bezpośredniego badania zdarzeń prowadzących do utraty wzroku u tego pacjenta. Pozwala to na wyjaśnienie przyczyn utraty wzroku i przetestowanie nowych metod leczenia”.

Modele siatkówki iPSC stają się złotym standardem w przedklinicznym opracowywaniu leków i zapewniają niezwykle przydatny wgląd w skuteczność leku przed wprowadzeniem go do badań klinicznych na ludziach.

Oprócz tych modeli skuteczności PYC oceni także bezpieczeństwo, dystrybucję i czas trwania efektu w modelach zwierzęcych przed przystąpieniem do badań klinicznych. Prace te mają zostać wykonane w latach 2021 i 2022.

„Naszym celem jest opracowanie terapii stosowanej w leczeniu ADOA, która będzie bardzo bezpieczna i wysoce skuteczna, uzyskanie pozwolenia na wprowadzenie tej terapii na rynek i wprowadzenie tej terapii u pacjentów z ADOA, zmiana przebiegu ich choroby i zmiana życia” – powiedział profesor Fletcher. 

„Jesteśmy firmą zorientowaną na cel, składającą się z naukowców z pasją i pracujących przez całą dobę, aby osiągnąć te cele”.

Profesor Fletcher powiedział, że w przeszłości opracowanie leku tego rodzaju mogło zająć od 15 do 20 lat. W ostatnim czasie postęp w technologii, generowaniu i udostępnianiu danych pokazał, że metody leczenia można opracowywać, zatwierdzać i dostarczać pacjentom znacznie szybciej.

„Mamy nadzieję, że proces opracowywania leku od koncepcji do udostępnienia go pacjentom w klinice zajmie jedną trzecią tego czasu. Może to być ambitne z naszej strony, jednak pilnie chcemy opracować bezpieczne i skuteczne metody leczenia osób cierpiących na ADOA.