Podsumowanie Idebenonu
Autorzy: dr Peter Makai i dr Christina Barckhausen
Idebenon jest zarejestrowanym lekiem na chorobę Lebera dziedziczną neuropatię wzrokową (LHON), która jest podobna do ADOA. Idebenon jest zatem jednym z najstarszych i wyraźnie bezpiecznych leków spowalniających postęp ADOA. Pacjenci z ADOA otrzymują ten lek w niektórych krajach, np. w Niemczech, w ramach tzw. procedury off-label. Ale nie w innych krajach, takich jak Wielka Brytania, Holandia czy Szwecja. Idebenon jest tam często dostępny jako suplement diety. Jednym z najczęściej zadawanych pytań w Fundacji Cure ADOA jest to, czy pacjenci powinni przyjmować Idebenon.
W tym artykule dokonamy podsumowania badań nad idebenonem i mamy nadzieję, że pomoże to pacjentom porozmawiać z lekarzem, jeśli mają takie pytania.
Aby to zrobić, musimy przyjrzeć się, w jaki sposób mutacje OPA1 uszkadzają mitochondria. Wyjaśniono to na rycinie 1. Mitochondria zawierają dwie błony, wewnętrzną i zewnętrzną błonę mitochondrialną. Główną funkcją OPA1 jest organizacja i odnowa wewnętrznej błony mitochondrialnej, gdzie produkowana jest m.in. energia dla komórek. Cząsteczka energii ATP jest wytwarzana w wydłużonych kanalikach mitochondriów przez tzw. mitochondrialne kompleksy wytwarzające energię. Kiedy OPA1 jest wadliwy, wewnętrzna błona mitochondrialna jest „zaburzona”, co drastycznie utrudnia produkcję ATP = energii. Innymi słowy, utrudnia produkcję energii komórkowej.
Rycina 1. Zdezorganizowana błona spowodowana brakiem OPA1. Z poprawkami zaczerpniętymi z Cogliati (2013)
Oprócz zmniejszonej produkcji energii, brakowi OPA1 towarzyszy nadmierna produkcja toksycznych cząsteczek, tzw. reaktywnych form tlenu (ROS). Zwykle poziom ROS jest odpowiedni, ale jeśli brakuje OPA1, jest go za dużo. Pokazano to na rysunku 3.
Rysunek 2 Regulacja ROS przez OPA. Na podstawie Ramonet (2013) z poprawkami
Ponadto zostaje zakłócona fuzja dwóch różnych mitochondriów ze sobą, co jest warunkiem prawidłowego funkcjonowania i utrzymania mitochondriów (ryc. 3). Jest to szczególnie ważne, gdy mitochondria są uszkodzone. Wiele pozostałych funkcji można uratować, jeśli mitochondria połączą się ze zdrowymi mitochondriami. Jeśli fuzja nie jest możliwa z powodu braku OPA1, gromadzą się wadliwe mitochondria. Kiedy komórka ma wiele wadliwych mitochondriów, następuje śmierć komórki, a w ADOA RGC obumierają, co prowadzi do pogorszenia widzenia. Zasadniczo wystarczająca ilość OPA1 chroni przed śmiercią komórki.
Rycina 3 Rola OPA1 w fuzji (uszkodzonych) mitochondriów.
Inne ważne funkcje OPA1 obejmują utrzymanie zdrowego poziomu jonów wapnia w komórce i ochronę mitochondrialnego DNA. Ten ostatni zawiera plan budowy mitochondriów i jest potrzebny, gdy trzeba coś naprawić (Leaners i in., 2020). Na wszystkie te procesy wpływa negatywnie, gdy odnowa wewnętrznej błony mitochondrialnej zostaje zakłócona przez brak nienaruszonego OPA1.
Innym ważnym aspektem są szczegóły produkcji ATP, pokazane na rycinie 4. ATP jest wytwarzany w wydłużonych kanalikach w mitochondriach przez mitochondrialne kompleksy wytwarzające energię. Kompleks wytwarzający energię składa się z kolejnych kompleksów, kompleks 1-5, gdzie 5 wytwarza cząsteczkę energii ATP. W kompleksach elektrony przenoszone są z jednego kompleksu do drugiego. Ważną cząsteczką jest tu koenzym Q (Q na ryc. 3), który łączy kompleks 1-2 z 3.
Rycina 4 Produkcja ATP i kompleks wytwarzający energię. Andrieux (2021)
Idebenone
Chociaż uważano, że idebenon odgrywa rolę w bezpośrednim umożliwianiu produkcji ATP, ostatnie badania sugerują, że pełni on głównie inne role (Gueven i in., 2020). Należą do nich (1) transport elementów budulcowych ATP do mitochondriów, (2) stabilizacja błony mitochondrialnej i (3) redukcja ROS. Idebenon zwiększa poziom enzymów detoksykujących ROS, które eliminują nadmiar ROS, chroniąc w ten sposób mitochondria.
Idebenon został początkowo opracowany jako syntetyczna wersja analogu koenzymu Q10/ (zwanego także ubichinonem), charakteryzująca się większą dostępnością do wszystkich „obszarów” (przedziałów) komórki. Naturalny koenzym Koenzym Q10 znany jest ze swojej kluczowej roli w produkcji energii i ochronie przed wyżej wymienionymi toksycznymi cząsteczkami zwanymi ROS. Jednocześnie naturalny koenzym Q10 ma tę wadę, że nie dociera do celu w komórce, stąd potrzeba jego wersji syntetycznej. Chociaż idebenon ma takie same cechy strukturalne jak naturalny koenzym Q10, jego główny mechanizm działania różni się od mechanizmu Q10 (Gueven i in. 2015, Gueven i in., 2020). Podobnie jak Q10, Idebenon prawdopodobnie jest w stanie wspierać ATP = produkcję energii (poprzez bezpośrednie przenoszenie elektronów do kompleksu II i III łańcucha produkcji energii). Ponadto, w przeciwieństwie do Q10, idebenon może przenosić ekwiwalenty energii (= prekursory ATP) wytwarzane w płynie komórkowym do mitochondriów w celu zwiększenia wytwarzania ATP (Gueven i in. 2015).
Co więcej, Gueven i in. 2020 stwierdzają, że głównym mechanizmem ochronnym idebenonu jest redukcja toksycznych wolnych rodników poprzez mechanizm bardziej skuteczny niż Q10: Idebenon nie tylko reaguje bezpośrednio z wolnymi rodnikami i w ten sposób je usuwa, tak jak robi to Q10, ale także zwiększa poziom enzymów neutralizujących wolne rodniki (wyobraź sobie je jako małe maszyny). Ta detoksykacja chroni wrażliwe składniki komórek, takie jak jądrowy i mitochondrialny DNA lub lipidy. Ponadto następujące wskazania wymagają dalszych badań: Idebenon promuje „właściwości komórek macierzystych” komórki (prawdopodobnie interesujące dla regeneracji RGC/nerwu wzrokowego), wspomaga przeżycie komórek, zwiększa poziom białek łańcucha produkcji energii, zwiększa liczbę mitochondriów w obrębie komórkę i zmniejsza obciążenie siateczki śródplazmatycznej (kolejnej ważnej organelli komórkowej) (Gueven i in., 2020).
Dowody medyczne
Biologia jest dość złożona, ale najważniejsze pytanie brzmi: czy to naprawdę działa? W Europie lek nazywa się Raxone i jest produkowany przez firmę Chiesi. Raxone został zatwierdzony jako lek na dziedziczną neuropatię Lebera, która ma podobieństwa do ADOA. Przeprowadzono kilka badań mających na celu sprawdzenie, czy Raxone przynosi korzyści pacjentom z ADOA. Raxone zawiera kilka dodatkowych cząsteczek (substancji pomocniczych), które mogą pomóc Idebenonowi osiągnąć swój cel. Jak każdy lek ma skutki uboczne, które są opisane na recepcie. Tutaj skupiamy się wyłącznie na działaniu Raxone na oczy.
Aby zrozumieć te badania, należy przyjrzeć się metodom generowania dowodów medycznych. Najczęstszymi pomiarami są ostrość wzroku i widzenie kolorów.
Ostrość wzroku mierzy się zwykle na wykresie takim jak ten poniżej (ryc. 5). Wzrok często wyraża się w ułamkach dziesiętnych (0 całkowitej ciemności do 1 doskonałego widzenia).
Rycina 5. Wykres Snellena spotykany w wielu gabinetach lekarskich.
Innym sposobem pomiaru ostrości wzroku jest logMAR. Dzieje się tak od (1 górnego rzędu do 0) dolnego rzędu.
Rysunek 6 Wykres wyników logMAR.
Percepcję kolorów sprawdza się również za pomocą testu koloru. Rysunek 7 poniżej przedstawia taki test.
Rysunek 7. Test widzenia barw.
Ponadto wykorzystywane są kwestionariusze przeliczane na wyniki w skali 1–100 w celu oceny jakości życia pacjenta, na przykład doświadczenia w zakresie codziennych czynności, prowadzenia pojazdu itp.
Śledztwa
Istnieją trzy badania dotyczące skuteczności Idebenonu, pierwsze (Barboni i in. 2013), drugie (Romagnoli 2020) i trzecie (Valentin i in. 2023).
Barboni podał idebenon 7 pacjentom, a rok później przeprowadził pomiar. Widzenie często wyraża się w ułamkach dziesiętnych (0 całkowitej ciemności do 1 doskonałego widzenia) (Barboni i in. 2013) wykazały, że w lewym oku nastąpiła poprawa średnio o 0,05, a w prawym o 0,09. Nastąpiła także pewna poprawa widzenia kolorów.
Romagnoli przeprowadził znacznie większe badanie z udziałem 87 pacjentów, z czego 50 pacjentów leczono idebenonem, a 37 nie. Pacjentów obserwowano przez 3-4 lata. Porównanie pacjentów z nieleczonymi ma tę zaletę, że daje wyobrażenie o tym, co by się stało z leczonymi pacjentami, gdyby nie otrzymali idebenonu. Zasadniczo naukowcy porównali idebenon z naturalnym przebiegiem choroby. W tym badaniu zastosowano inną metodę oceny ostrości wzroku, logMAR, która waha się od 1 (górny rząd do 0 (dolny rząd). Średnio (Romagnoli 2020) wykazało różnicę wynoszącą 0,01 logMAR (około 0,5%) i było to jest mało prawdopodobne, aby różnica ta wynikała z przypadku. Jednocześnie naukowcy odkryli, że stan zdrowia większej liczby pacjentów w grupie przyjmującej idebenon wydawał się ustabilizowany (lub nieznacznie poprawił się) niż w grupie bez idebenonu.
W trzecim badaniu, przeprowadzonym przez Valentina, Idebenon podano 16 pacjentom i obserwowano ich przez rok. Tutaj również zastosowano LogMAR (Valentin i in. 2023) i stwierdzono poprawę o 0,08 dla prawego oka i 0,06 dla lewego oka. Valentin i współpracownicy przyjrzeli się także polu widzenia (która część oka widzi dobrze) i stwierdzili znaczną poprawę po 9 miesiącach. Nastąpiła również znacząca poprawa jakości życia, ponieważ pacjenci byli w stanie wykonywać bardziej odległe czynności i lepiej prowadzić pojazdy (Valentin i wsp. 2023).
Ogólnie rzecz biorąc, dotychczasowe dowody medyczne są umiarkowanie pozytywne, ale raczej niejednoznaczne i potrzebne byłyby dalsze badania, aby dostarczyć ostatecznych dowodów na skuteczność. Nie wiemy również nic na temat jego długoterminowej skuteczności, a to jest ważne, ponieważ jeśli Idebenon rzeczywiście będzie w stanie ustabilizować (lub ewentualnie nieznacznie poprawić) widzenie na przestrzeni wielu lat, byłoby to rzeczywiście bardzo przydatne. Z drugiej strony poprawa może być przejściowa, po czym nastąpi relatywnie szybszy spadek. Kontaktowaliśmy się z Chiesi kilka razy, ale oni nie planują leczenia ADOA w związku z tą chorobą. W wielu krajach posiadanie wyraźnych dowodów jest konieczne, aby móc zwrócić koszt leku (Wielka Brytania, Holandia, Szwecja itp.). Jednocześnie lek Raxone można przepisywać w innych systemach opieki zdrowotnej, np. w Niemczech.
Samoleczenie
Jeśli dany lek nie jest dostępny w danym kraju, opcją może być samoleczenie. Idebenon jest również dostępny jako suplement diety w wielu krajach. Fundacja Cure ADOA zwróciła się do niezależnego laboratorium o przetestowanie suplementu diety i porównanie go z Raxone. Ilość idebenonu wydaje się być taka sama. Mogą występować różnice w sposobie, w jaki cząsteczka dociera do celu, możliwe, że Raxone posiada system celowania, który pomaga osiągnąć cel, którego może nie być obecny w suplemencie diety. Jednak ze względu na niepewność co do tego, jak dokładnie działa Idebenone, (ograniczone) korzyści ze stosowania Idebenonu mogą również wystąpić bez systemu dostarczania w Raxone, aby osiągnąć cel. Podsumowując, chociaż wydaje się, że nie ma ogólnego ryzyka, nie jest to cudowne lekarstwo, a ADOA pozostaje nierozwiązanym problemem.
Referencje
Andrieux, Pauline i wsp. „Mitochondria jako ośrodek komórkowy w infekcjach i stanach zapalnych”. Międzynarodowe czasopismo nauk molekularnych 22.21 (2021): 11338
Barboni, Piero i wsp. „Leczenie idebenonem u pacjentów z dominującym zanikiem nerwu wzrokowego z mutacją OPA1”. Mózg 136.2 (2013): e231-e231.
Cogliati, Sara i in. „Kształt mitochondrialnych cristae determinuje montaż superkompleksów łańcucha oddechowego i wydolność oddechową”. Komórka 155.1 (2013): 160-171
Guevena, Nuri, Krystel Woolley i Jasona Smitha. „Granica między produktem naturalnym a lekiem: porównanie pokrewnych benzochinonów, idebenonu i koenzymu Q10”. Biologia Redox 4 (2015): 289-295.
Gueven, Nuri i wsp. „Idebenon: kiedy przeciwutleniacz nie jest przeciwutleniaczem”. Biologia Redox 38 (2021): 101812.
Ramonet, D. i wsp. „Atrofia wzrokowa 1 pośredniczy w przebudowie mitochondriów i neurodegeneracji dopaminergicznej powiązanej z niedoborem kompleksu I”. Śmierć komórek i różnicowanie 20.1 (2013): 77-85
Romagnoli, Martina i wsp. „Idebenon zwiększa szansę na stabilizację/przywrócenie ostrości wzroku w przypadku zaniku nerwu wzrokowego z dominacją OPA1”. Roczniki neurologii klinicznej i translacyjnej 7.4 (2020): 590-594.
Valentin, Katharina i wsp. „Leczenie idebenonem u pacjentów z zanikiem nerwu wzrokowego z dominacją OPA1: prospektywne badanie fazy 2”. Neurookulistyka 47.5-6 (2023): 237-247.
von der Malsburg, Alexander i in. „Strukturalny mechanizm przebudowy błony mitochondrialnej przez ludzki OPA1”. Natura 620.7976 (2023): 1101-1108
