Vägen till behandling 15
Professor Marcela Votruba vid Cardiff University i Storbritannien, en forskare som upptäckte kopplingen mellan ADOA och den skadade OPA1-genen, har ägnat år åt forskning om ADOA. Hennes forskning fokuserar på att förstå sjukdomsmekanismen för autosomal dominant optisk atrofi och att utforma terapier.
Hon forskar om nya behandlingar, inklusive läkemedel för att skydda mitokondrier, genterapier och ljusterapi. Idebenone är ett alternativ, men mer forskning behövs. Genetisk testning är viktig för att hitta rätt behandling.
ADOA-patienter bör besöka en ögonläkare regelbundet och överväga genetiska tester. Patientorganisationer kan ge värdefullt stöd och öka medvetenheten.
Det är avgörande att göra ögonläkare, ortoptister och optiker medvetna om ADOA för att möjliggöra snabbare diagnos. Patienternas perspektiv är värdefulla för att förstå sjukdomen och nya behandlingar.
Vi intervjuade professor Marcela Votruba, en av forskarna som hittade kopplingen mellan ADOA och den skadade OPA1-genen. Hon har forskat om ADOA i flera år. För ett tag sedan bad vi henne ge ett fågelperspektiv på forskningen kring ADOA.
Kan du berätta för oss i lekmannatermer vad din forskning handlar om?
Min forskning fokuserar på att förstå den grundläggande genetiska orsaken till autosomal dominant optisk atrofi, att försöka förstå hur sjukdomen uppstår från mutationen i OPA1-genen, och att använda denna information för att designa både etablerade och nya terapier och för att testa.
Min forskning har pågått i flera år och fokuserade initialt på att identifiera OPA1-genen år 2000, och förstå dess så kallade fenotyp - de kliniska problem som ADOA-patienter står inför. Jag tillbringade sedan flera år i laboratoriet med att designa olika sätt att modellera sjukdomen. Jag har forskat kring effekten av mutationen i OPA1-genen på retinala ganglieceller i ögat, både i odlingsceller och i djurförsök med en artificiell OPA1-genmutation. De retinala ganglioncellerna är de celler som påverkas mest av mutationen i OPA1-genen, och som ett resultat upplever patienter förlust av central och perifer syn, synfält, exakt syn och förändringar i färgseende och så vidare.
Den senaste tiden har forskningen och mitt laboratorium involverat doktorander, masterstudenter, doktorander och unga forskare samt andra kliniker. I laboratoriet har vi kunnat testa ett antal nya molekyler som potentiellt kan vara användbara som terapier, och vi arbetar också med att förstå om terapi är möjlig med en rad nya tillvägagångssätt.
Är huvudsyftet med din forskning att hitta generella svar på ämnet för din forskning eller fokuserar du också på behandling?
Huvudmålet med min forskning är för närvarande allt mer fokuserat på att hitta en behandling eller till och med ett botemedel. Även om vi ännu inte vet allt om hur sjukdomen utvecklas i cellerna i näthinnan, vet vi redan en hel del, och det gör att vi kan testa nya behandlingar. Det är en mycket spännande tid inom detta forskningsområde, eftersom det finns möjligheter till terapier eller nya behandlingar som härrör från både gen- och cellterapier, såväl som läkemedel eller nya behandlingar som kan tas av patienter genom munnen eller på annat sätt.
Om du letar efter ett botemedel, vilket stadium befinner du dig i nu och hur lång tid skulle det ta innan en terapi eller ett botemedel mot ADOA faktiskt är tillgänglig?
Vi söker ett botemedel och arbetar med kollegor både nationellt och internationellt för att nå detta mål. Det tar många år att utveckla en behandling, från det att den först föreslås, testas i laboratoriet, flyttas från celler till djurförsök och sedan kanske till andra tester. I slutändan bör inledande kliniska prövningar fokusera på både säkerhet, tolerabilitet och den övergripande långsiktiga säkerheten för en sådan behandling. Det brukar sägas att det tar 15 år från den allra första idén till godkännande av en behandling. Detta är en lång tid, men vi är redan något i den här cykeln och vi hoppas att behandlingar inom de närmaste fem åren kan testas på patienter, åtminstone i kliniska prövningar. Efter det är jag väldigt optimistisk, men vi måste också vara realistiska, för det kan bli bakslag och de här processerna tar både tid och pengar.
Förväntar du dig att kunna stoppa eller till och med förbättra försämringen av ADOA-patienter om din forskning ger många svar om degenerationsprocessen?
Om vi och andra hittar behandlingar, inklusive till exempel genterapier eller läkemedelsterapier, är det mest sannolika resultatet att patienterna kommer att stabilisera sin syn och förhoppningsvis förhindra ytterligare synnedgång. Det har dock noterats att när ny behandling påbörjas, så länge som patienten inte är i ett mycket framskridet stadium av sjukdomen med extremt dålig syn och betydande förlust av retinala ganglieceller, kan det ibland till och med ske en liten förbättring av syn när behandlingen har påbörjats. Så är dock inte alltid fallet och det är inte lätt att förklara hur detta kunde hända i majoriteten. Detta skulle kräva att näthinnan växer fram nya retinala ganglieceller, vilket verkar ganska osannolikt vid denna tidpunkt.
Har du någon aning om hur en behandling kan se ut?
Nya behandlingar för ADOA kan inkludera nya läkemedel utformade för att skydda mitokondrier. Dessa kan vara små molekyler, antioxidanter, neuroprotektanter eller en kombination av mitokondriestöd och liknande. Andra nya behandlingar kan helt klart vara genterapier, så kallade genterapier, eller terapier som introducerar någon form av genetisk intervention i ögat för att öka produktionen av det normala OPA1-protein som behövs för att de friska retinala gangliecellerna ska överleva och fungera. Det finns verkliga möjligheter för dessa behandlingar på ADOA, men det finns fortfarande många hinder att övervinna. Det är svårt att spekulera i om någon form av stamcells- eller cellterapi kan vara effektiv vid ADOA, men jag skulle vara mycket glad över att se detta område expandera och mer forskning göras.
I en video för flera år sedan nämnde du Idebenone som något som kan hjälpa. Vad tycker du om Idebenone just nu? Rekommenderar du ADOA-patienter att använda det?
Idebenone är ett läkemedel som godkänts av Europeiska läkemedelsmyndigheten för patienter med sjukdomen Lebers ärftliga optikusneuropati (LHON). Detta är inte ett läkemedel som är godkänt för användning i ADOA. Det finns dock forskare som behandlar enskilda patienter och små fallserier av ADOA-patienter med läkemedlet Idebenone. Dessa studier har publicerats och diskuteras i det vetenskapliga samfundet. Det finns en indikation på någon möjlig nytta, men det skulle verkligen kräva en ordentlig dubbelblind, placebokontrollerad, randomiserad prövning där patienter får läkemedlet Idebenone i den ena gruppen och en så kallad placebo i den andra gruppen. Det kräver också att patienterna följs under flera år innan vi kan säga om resultatet verkligen har varit gynnsamt.
För närvarande kan jag inte använda Idebenone på ADOA-patienter i Storbritannien eftersom det inte är godkänt eller licensierat för denna sjukdom, och för närvarande använder vi inte Idebenone på enskilda patienter förrän det finns mer bevis.
Du skrev nyligen en recension och nämnde rödljusterapi. Du har faktiskt sammanfattat en hel rad potentiella behandlingsmetoder. Vår fråga är: vilket tillvägagångssätt anser du vara mest lovande? För det finns många!
Tack för att du frågar om vårt arbete med så kallad nära-infraröd eller röd ljusterapi, som ibland kallas fotobiomodulering. Detta är användningen av ljus för att skicka specifika våglängder av energi till celler, vilket under vissa förhållanden potentiellt kan förändra uttrycket av vissa gener och proteiner som kan spela en roll i antingen läkning, cellöverlevnad, metaboliska processer eller andra cellulära processer som är avgörande för cellers funktion. Det har forskats med så kallat nära-infrarött ljus eller långt rött ljus vid sårläkning och andra tillstånd, men det är fortfarande tveksamt om det verkligen har en gynnsam effekt. Vi har använt två våglängder av ljus i några studier i laboratoriet, och exponerat celler och näthinnor hos möss för ljus under olika tidsperioder. Vi undersökte om de retinala gangliecellerna kan visa någon förbättring i sin energiomsättning eller andra faktorer som produktion av reaktiva syrearter och därmed lever längre. Det finns ett visst intresse för detta område eftersom det finns några positiva resultat, och det är verkligen viktigt att vi fortsätter denna forskning för att visa om detta är en verklig effekt och i så fall är det säkert och kommer det att ha en långsiktig effekt.
Vi förstår att du också träffar patienter och vi har även några frågor om detta. Har du några råd till patienter med ADOA eller ADOA plus?
Jag är en klinisk forskare, vilket innebär att jag är en ögonläkare utbildad i oftalmogenetiska störningar i näthinnan och synnerven, och jag ser ADOA-patienter på mina kliniker. Under årens lopp har jag sett många patienter och familjer, och min doktorsforskning för många år sedan förde mig i kontakt med denna sjukdom och med de individer som har den i Storbritannien. Om du vill att jag ska ge allmänna råd, skulle jag definitivt säga att patienter med ADOA eller ADOA Plus bör se till att de ses lokalt på en oftalmologisk klinik, regelbundet, även om detta bara är en gång om året. Detta kommer att möjliggöra övervakning och insamling av bra information om statusen för deras näthinna och synnerven. Detta inkluderar att ta bilder, näthinneundersökningar, bildbehandling, synfältstest, färgseendetester och liknande. Jag skulle också rekommendera att göra ett genetiskt test. Vid det här laget kan patienter känna att det här är till liten nytta för dem, men jag vill verkligen betona hur viktigt det är för alla patienter med ADOA eller ADOA Plus att vara under kontroll, eftersom de också kan stödjas med synrehabilitering, hjälpmedel för synskadade, nätverkande med socialtjänst och annat. Det som är mest spännande är dock att om det verkligen finns nya behandlingar som ska utvärderas hos ADOA-patienter i framtiden, kommer det att vara oerhört värdefullt att ha information om deras tillstånd som går flera år tillbaka i tiden.
Vad är ditt perspektiv på genetisk testning?
Som ögonläkare diskuterar jag regelbundet att testa patientens DNA i så kallade genetiska tester för att förstå vilken gen som är påverkad och därför den bakomliggande genetiska orsaken till deras sjukdom. Mitt perspektiv på genetisk testning är att det nu är oerhört viktigt att patienter får en genetisk eller molekylär diagnos av sitt underliggande tillstånd. Anledningen till detta är att vi måste kunna visa vilken gen som är påverkad och därför vilken potentiell ny behandling som kan vara tillämplig för den patienten. Genetisk testning bör utföras med full vetskap om att vi kommer att screena för ett antal gener som är kända för att vara orsaker till optisk atrofi, och att OPA1-genen, som är den främsta orsaken till ADOA, är en av dem. Sammantaget hoppas vi att vi kan återkoppla resultatet till patienten i rimlig tid så att de kan få en bättre förståelse för sitt eget tillstånd och varför de är drabbade. Det är dock viktigt att se till att både patienten och deras familj förstår konsekvenserna av att göra ett genetiskt test och att de får tillräcklig information och tid för att förstå detta och fatta beslut om att få det testet. Testet utförs på ett litet prov av blod eller till och med munslemhinna och saliv. Vi tar det som kallas informerat samtycke. Genetisk testning kan också hjälpa andra familjemedlemmar som kan vara lätt påverkade att förstå om de är bärare av samma tillstånd. Genetiska tester har blivit alltmer tillgängliga och på senare år får de flesta patienter med ärftliga ögonsjukdomar sin molekylära diagnos. Jag tror att denna förändring i vår kunskap är otroligt viktig och är också en av de största drivkrafterna för utvecklingen av nya behandlingar, eftersom vi inser hur många patienter som drabbas av genetiska ögonsjukdomar.
Kan du dela med dig av dina tankar om varför det är viktigt för patienter att organisera sig?
ADOA är vad som kallas en sällsynt sjukdom, men det betyder inte att den inte drabbar tusentals patienter runt om i världen eller ens över hela Europa. Patienter med sällsynta sjukdomar kämpar ofta för att få den bästa och mest uppdaterade informationen om sitt tillstånd på sina lokala sjukhus och kan behöva remitteras till fler regionala eller nationella centra. Däremot kan existensen av en patientorganisation vara till stor hjälp för att ge stöd och information till både kända och nya ADOA-patienter. Jag tror att det är väldigt viktigt för patienterna att organisera sig. Det är också viktigt att tänka på framtiden, när vi hoppas att det kommer nya behandlingar. För att generera publicitet och nå ADOA-patienter kan patientorganisationer potentiellt vara mycket användbara och användbara bli viktig.
Vilken information bör vi som Cure ADOA Foundation dela med ögonläkare, ortoptister och optiker för att hjälpa dem att känna igen ADOA eller ADOA plus? Vi vill hjälpa till att förkorta tiden det tar för rätt diagnos.
Du har helt rätt när du säger att ett av de största problemen för ADOA-patienter är att få den bästa och korrekta diagnosen så snabbt som möjligt. Jag har pratat med många ADOA-patienter, och detta har varit en av deras största bekymmer. Det måste vara oerhört oroande och stressande att inte ha full kunskap om orsaken till din egen eller ditt barns synproblem. Därför är både ögonläkare och genetiska tester verkligen avgörande i denna process. The Cure ADOA Foundation spelar en oerhört viktig roll i att publicera tillståndet, både för att ge stöd till patienter och för att signalera att de individer som drabbats av denna sjukdom vill veta mer och verkligen vara involverade i både dess utveckling och tillämpning av nya behandlingar. Jag tror att ADOA-patienter kan erbjuda unik insikt i sitt eget tillstånd, vilket naturligtvis är helt ovärderligt för att förstå sjukdomens påverkan och därmed den potentiella effekten av nya behandlingar. Effekten av ADOA på både livskvalitet och andra hälsoresultat och markörer bör vara betydande, och det är oerhört viktigt att ögonläkare, ortoptister och optiker förstår och känner igen vad patienten går igenom. Jag vet att det kommer att bli allt viktigare att patienter involveras i diskussioner om nya behandlingar och deras åsikter kommer också att vara enormt viktiga för att avgöra vad som är vettigt för dem i form av en behandling. Fortsätt med det du gör, och jag tror att det bara kan bli mer kraftfullt och meningsfullt när vi börjar processen med nya behandlingar i framtiden.
