Vägen till behandling 6

PYC Therapeutics har skickat en artikel till oss där de förklarar forskningen riktad mot ADOA som de för närvarande bedriver. Texten innehåller mycket medicinskt språk och kan vara svår att förstå.

Kort sagt: PYC therapeutics arbetar med RNA-tekniker där ett läkemedel (PMO) stärker den väl fungerande OPA1-genen och därmed eliminerar bristen på ett visst protein som orsakas av mutationen i den andra OPA1-genen. När ett bra läkemedel (PMO) har utvecklats testas dess säkerhet och effekt på mänskliga stamceller från ADOA-patienter. Stamceller innehåller en individs kompletta DNA-paket och är därför mycket viktiga för att förstå och studera processer i cellen. Till exempel kan stamceller erhållas från en bit hud och på så sätt imitera retinala celler. PYC-teamet som arbetar med detta har flera framgångshistorier och är mycket drivna av att skapa en terapi för ADOA. Deras mål är att släppa ut något på marknaden inom 5-7 år!

PYC Therapeutics: Artikel för ADOA (Autosomal Dominant Optic Atrophy) European Association

ADOA är fortfarande ett område med betydande otillfredsställt behov, och med intåget av precisionsmedicin ökar optimismen kring RNA- och DNA-terapier för ADOA. PYC Therapeutics, ett RNA-läkemedelsutvecklingsföretag, hoppas kunna tillämpa sin RNA-teknologi, känd som PPMO, på många ärftliga retinala sjukdomar. Företaget tillkännagav nyligen utvecklingen av ett potentiellt läkemedel för vissa undertyper av ADOA.

"ADOA är en monogen sjukdom, vilket är en sjukdom som orsakas av en mutation i en vald gen. Genen OPA1 har identifierats som en vanlig drivkraft för ADOA hos patienter, säger PYC:s vetenskapliga chef professor Sue Fletcher.

"Vanligtvis har människor 2 kopior av OPA1-genen - en från varje förälder. Vissa människor har mutationer i en kopia av OPA1-genen, vilket innebär att vissa celler inte producerar tillräckligt med OPA1-protein. Bristen på protein är vad som tros driva ADOA hos dessa patienter och är känd som en haploinsufficiens.

PYC:s team arbetar nu med att utveckla en potentiell PPMO som kan öka mängden OPA1-protein som produceras av den friska kopian av OPA1-genen. Konceptet är att om vi kan återställa nivån av OPA1-protein över sjukdomströskeln, kan vi bromsa eller till och med stoppa synförlusten, säger professor Fletcher.

PYC:s PPMO är en kombination av två kritiska komponenter: 1) "PMO" (som står för phosphorodiamidate morpholino-oligomer), är läkemedelslasten och kommer när den levereras till cellerna att hjälpa till att korrigera sjukdomsprocessen; och 2) peptiden 'P' levererar PMO till målcellen och hjälper till att transportera den in i cellen – där PMO behövs. Tillsammans bildar de en "P-PMO".

"Vi har designat ett antal PMO-kandidater som visar lovande tidiga resultat för att korrigera OPA1-proteinets haploinsufficiens i celler som härrör från ADOA-patienter. Vi har sett mer än 100 % proteinuppreglering i patientfibroblaster, och det här är spännande, säger Dr Grainok, vetenskapsmannen som leder PYC:s ADOA-program.

Patienthärledda fibroblaster är celler som används i stor utsträckning i de tidiga stadierna av läkemedelsutveckling eftersom de är lättillgängliga och typiskt tillåter screening av flera PMO-kandidater i samband med en patients individuella genetiska bakgrund.

Dr Janya Grainok leder ett team av fem forskare för att utvärdera PYC:s ADOA-kandidat i flera prekliniska modeller. Dr Grainok är meduppfinnaren av VP-001 – PYC:s andra ledande läkemedelskandidat för att behandla RP11 – och erfaren som både medicinsk biokemist och molekylärgenetiker som arbetar med näthinnesjukdom. Dr Grainoks expertis spänner över PMO-design och läkemedelsvalideringsstrategier.

Dr Grainok och hennes team får stöd av professor Fletcher, meduppfinnare av tre FDA-godkända läkemedel för behandling av Duchennes muskeldystrofi (DMD). PYC:s vetenskapliga ledningsgrupp inkluderar Dr Kim Rice, en molekylärgenetiker som har djup kunskap och erfarenhet av oligonukleotiddesign och Dr Carla Jackson som har stor erfarenhet av stamceller och retinala organoider.

Dr Grainok sa att när PMO:erna väl är designade, utförs forskningen för att testa säkerheten och effektiviteten hos PMO med hjälp av mänskliga stamceller. 

"Stamceller kan användas för att göra nästan alla celltyper som finns i människokroppens organ, inklusive de ljuskänsliga cellerna i näthinnan. En unik typ av stamceller, kallade inducerade pluripotenta stamceller (iPSCs), kan tillverkas av en vuxens egna hudceller, säger Dr Jackson.

"Eftersom iPSC:er innehåller all genetisk information från donatorindividen, tillåter vävnaderna som dessa stamceller kan skapa studier av utveckling och sjukdomsprocesser hos just den individen," sa Dr Jackson.

Dr Jackson sa att stamceller kan instrueras att göra tredimensionella miniatyrversioner av den mänskliga näthinnan, kallade retinala organoider. "Netthinneorganoider är jämförbara med den ljuskänsliga vävnaden som växer naturligt under mänskliga ögonutveckling, men de kan odlas och studeras helt i laboratoriet.

"Detta betyder att om iPSCs är gjorda från en patient med ärftlig näthinnesjukdom, så kan näthinneorganoiderna gjorda av dessa användas för att direkt studera händelserna som leder till synförlust hos den patienten. Detta gör det möjligt att reda ut orsakerna till synförlust, liksom att testa nya behandlingar.”

iPSC retinalmodeller håller på att bli guldstandarden inom preklinisk läkemedelsutveckling och ger en extremt användbar inblick i ett läkemedels effektivitet innan de går in i kliniska studier på människor.

Vid sidan av dessa effektmodeller kommer PYC också att utvärdera säkerhet, distribution och varaktighet av effekten i djurmodeller innan de går in i kliniska prövningar. Detta arbete förväntas pågå under 2021 och 2022.

"Vårt mål är att utveckla en behandling för att behandla ADOA som är mycket säker och mycket effektiv, erhålla marknadsgodkännande för terapin och få denna behandling till patienter med ADOA, förändra deras sjukdomsförlopp och förändra liv", sa prof Fletcher. 

"Vi är ett målstyrt företag med forskare som brinner och arbetar dygnet runt för att uppnå dessa mål."

Professor Fletcher sa att tidigare kunde utvecklingen av ett läkemedel av denna typ ta 15 till 20 år. Under den senaste tidens framsteg inom teknik, datagenerering och delning har man sett att behandlingar kan utvecklas, godkännas och levereras till patienter mycket snabbare.

”Vi hoppas att processen att utveckla ett läkemedel från koncept till att vara tillgängligt på kliniken för patienterna skulle ta en tredjedel av den tiden. Detta kan vara ambitiöst från vår sida, men vi vill snarast utveckla säkra och effektiva behandlingar för människor som lever med ADOA."