Nya utvecklingar inom ADOA-forskning: ASHA Therapeutics metod för att bromsa och delvis reversera ADOA
av Peter Makai
I slutet av april 2025 träffade några volontärer från Cure ADOA Foundation och ADOAA (vår amerikanska systerorganisation) några representanter från ASHA Therapeutics. ASHA Therapeutics presenterade lovande forskning om två nya läkemedelskandidater för att intervenera i sjukdomsprocessen orsakad av mutationer i OPA1-genen. Deras strategi fokuserar på två viktiga biologiska mekanismer som aktiveras av mitokondriell dysfunktion vid ADOA.
Om ADOA
Autosomal dominant optikusatrofi (ADOA) är en genetisk sjukdom som orsakar progressiv synförlust, vanligtvis med början i barndomen eller tidig vuxen ålder. Tillståndet orsakas främst av mutationer i OPA1-genen, vilken är avgörande för att upprätthålla mitokondriernas struktur och funktion – cellens kraftverk.
När OPA1 muteras blir mitokondrier fragmenterade och ineffektiva, vilket leder till energistörningar. Detta är särskilt skadligt för retinala ganglionceller (RGC), de nervceller som förbinder ögat med hjärnan. När mitokondriell dysfunktion förvärras degenererar dessa celler, vilket leder till en förtunning av synnerven och irreversibel synförlust.
I vissa fall, så kallade ADOA-plus, kan patienter också uppleva ytterligare symtom såsom hörselnedsättning och muskelsvaghet, vilket tyder på en bredare sårbarhet hos
nervsystemet.
ASHA 624
Den första mekanismen involverar ett protein som kallas SARM1 (Sterile Alpha and TIR Motif Containing 1). Under stress aktiveras SARM1 och NAD+, en molekyl som är avgörande för cellernas överlevnad, utarmas. Detta leder till en så kallad "metabolisk katastrof", där cellens energireserver utarmas och celldöd inträffar.
I en musmodell med en OPA1-mutation liknande den hos ADOA-patienter fann forskare att snabb deletion av SARM1-genen reverserade synnervsdegeneration och synförlust. Baserat på detta fynd utvecklade ASHA Therapeutics ASHA 624, ett läkemedel med små molekyler utformat för att hämma SARM1 genom att låsa det i sin inaktiva form. Till skillnad från tidigare metoder som riskerade att oavsiktligt ta bort SARM1.
aktiverad använder ASHAs metod en "intramolekylär lim"-strategi för att
för att stabilisera proteinet i dess ofarliga tillstånd.
Det primära målet med denna behandling är att stoppa ytterligare försämring av synnervsceller. Uppmuntrande nog finns det vissa bevis för att tidig behandling kan möjliggöra viss återhämtning även om cellerna inte är helt döda. Forskning tyder på att marginellt funktionella eller skadade celler kan regenerera sina axoner – de långa fibrer som bär visuella signaler – om den destruktiva aktiviteten hos SARM1 blockeras.
Tidiga insatser skulle därför inte bara kunna bevara befintlig syn utan också leda till viss förbättring, särskilt hos yngre patienter vars nervsystem fortfarande har regenerativ kapacitet.
ASHA 091
Det andra terapeutiska målet är proteinet DRP1 (Dynamin-Related Protein 1), som driver mitokondriell fragmentering. Normalt sett finns det en balans mellan mitokondriell fission och fusion i friska celler. Vid ADOA stör dock förlusten av OPA1-funktion denna balans, vilket sedan orsakar överdriven fragmentering. DRP1 blir överaktivt, vilket förvärrar energibristen.
Det andra läkemedlet, ASHA 091, hämmar GTPas-aktiviteten hos DRP1, vilket återställer ett friskare mitokondriellt nätverk och förbättrar den totala energiproduktionen i cellerna. Att blockera DRP1 förändrar inte bara mitokondriernas fysiska struktur, utan återställer även kritiska funktioner som ATP-produktion, upprätthållande av membranpotential och minskning av skadlig oxidativ stress, vilka alla är avgörande för att hålla synnervscellerna vid liv och funktionella.
Både ASHA 624 och ASHA 091 utvecklas som orala läkemedel, vilket gör dem lättillgängliga och kan nå hela nervsystemet, vilket också skulle kunna hjälpa patienter med systemiska ADOA-plus-symtom.
rön
Tidiga säkerhetsstudier är lovande. ASHA 624 har visat en bred säkerhetsmarginal i djurmodeller, effektiv vid låga doser och säker även vid mycket högre doser. Hämning av SARM1 är
anses vara lågrisk eftersom detta protein inte har någon väsentlig funktion i friska vuxna vävnader, utöver dess roll i immunsvar mot sällsynta virusinfektioner. Dessutom har ASHA 091 hittills inte visat signifikant toxicitet i prekliniska studier.
fortsättning
ASHA Therapeutics planerar att påbörja kliniska prövningar på människor senare i år. Deras nuvarande arbete innebär att testa båda substanserna i både patienthärledda cellmodeller och specialiserade musmodeller som nära efterliknar mänsklig ADOA. Om dessa behandlingar lyckas kan de ge den första behandlingen för ADOA.
Även om det är för tidigt att lova ett botemedel, är möjligheten att stoppa ytterligare degeneration av synnerven och potentiellt rädda en del av synen ett stort genombrott för patienter och familjer som lider av ADOA och ADOA-plus.
Införandet av sådana behandlingar skulle också kunna förändra det diagnostiska landskapet. Tillgången till en behandling kommer sannolikt att leda till tidigare upptäckt av ADOA, vilket ger patienterna bästa möjliga chans att bevara och skydda sin syn i ett tidigare skede av sjukdomen.
