Dr. Astrid Plomp var på plats på Jubileumsdagen den 18 november 2023 och talade om klinisk genetik.
Vad gör en klinisk genetiker?
Den första presentationen handlade om klinisk genetik och gavs av Dr. Astrid Plomp. Klinisk genetik är en medicinsk specialitet och forskningsområde som handlar om tillämpningen av genetisk forskning inom medicin och sjukvård. En viktig aspekt av detta är upptäckten av ärftliga tillstånd som ADOA. Så är Dr. Plomp är en klinisk genetiker specialiserad på ögon vid Amsterdam UMC.
Om en läkare anser att ett ärftligt tillstånd föreligger, kan en remiss göras till en klinisk genetiker för att ställa eller bekräfta en diagnos, vanligtvis via DNA-test. Remiss kan också göras om en patient vill ha mer information om tillståndets ärftlighet. Denna process ersätts i allmänhet av sjukförsäkringsbolaget.
Tid hos den kliniska genetikern kan göras fysiskt, per telefon eller via videokonsultation. De två sista alternativen upphör självklart när en fysisk undersökning måste äga rum. Efter att patienten har angivit exakt vad hans/hennes fråga är, kommer han eller hon att tillfrågas om besvären och eventuella andra hälsoproblem. Släktdata kommer också att samlas in, genom att rita ett släktträd kan ett mönster uppstå angående ärftlighet. Slutligen diskuteras resultaten och möjliga nästa steg, såsom ytterligare forskning, undersöks.
Figur 1: Ett släktträd av en klinisk genetiker, de drabbade familjemedlemmarna är markerade med svart
Vid en tilläggsundersökning begärs information vid behov från andra läkare där patienten varit och från eventuella andra familjemedlemmar. Om det finns andra klagomål kan du även remitteras till andra specialister; Till exempel, om någon med ADOA har hörselbesvär kan denna person remitteras till en hörselspecialist. Tilläggsundersökningen avslutas med att du bokar ett fysiskt möte eller online för att diskutera resultaten.
Hur uppstår ett ärftligt tillstånd? Och hur skapas ADOA?
DNA består av fyra olika byggstenar, även kallade nukleotider, indikerade med bokstäverna A (adenin), C (cytosin), G (guanin) och T (tymin) Den ärftliga informationen bestäms av ordningen på dessa nukleotider Tre nukleotider bildar tillsammans koden för en aminosyra, byggstenen i proteiner. Eftersom det finns många möjliga kombinationer kan sekvensen ge unik ärftlig information. Detta kan ibland resultera i ett ärftligt tillstånd. Inom en familj finns i princip samma fel i olika drabbade människor.
Ett ärftligt tillstånd kan uppstå av olika anledningar, till exempel:
- En nukleotid (bokstav) i koden har ändrats (substitution), vilket gör att proteinet slutar för tidigt eller införlivar en annan aminosyra.
- En extra bokstav har lagts till (insättning) eller en bokstav saknas (radering), vilket gör att hela koden har flyttats, vilket gör att den inte längre är korrekt.
- En större del av genen eller hela genen saknas.
Figur 3: Effekter av förändringar i en gen på aminosyran
Källa: https://www.bbc.co.uk/bitesize/guides/zc499j6/revision/3
ADOA orsakas vanligtvis av en mutation i OPA1-genen. Denna gen spelar en roll för att generera energi i celler och är därför viktig i organ som kräver mycket energi, som ögonen. När något går fel i den här genen kan det störa energiproduktionen. Detta leder vanligtvis till optisk atrofi, men inte hos alla. Vissa människor har även andra besvär utöver optisk atrofi. Det är omöjligt att förutsäga hur det kommer att visa sig hos en viss person.
Hur ärver man ett tillstånd?
En kromosom är en bärare av en del av en organisms ärftliga material.
Människokroppen består av 23 par kromosomer, inklusive ett par könskromosomer. De andra 22 kromosomparen kallas autosomer. Det finns olika sätt att arv:
Först och främst har vi autosomal dominant. Autosomalt dominant nedärvning innebär att genen med mutationen är dominant över genen utan mutationen. En mutation i en av de två generna på ett kromosompar är därför tillräckligt för att utveckla tillståndet. Alla barn har då 50 % chans att utveckla det anlaget. Utmärkande för denna form är att den kan ses i flera generationer. Det är också möjligt att anlaget inte är uttryckt, men att personen som bär mutationen för den vidare.
Figur 5. Autosomalt dominant nedärvning
Källa: Erfocentrum, www.herfheid.nl
Dessutom finns det autosomalt recessivt arv. Båda föräldrarna måste föra över en kopia av den recessiva genen för en viss egenskap till sitt barn så att barnet kan uttrycka egenskapen. Om båda föräldrarna är bärare är det 25 % chans att barnet ärver egenskapen, och det är 50 % chans att det blir bärare utan att visa egenskapen.
X-länkat nedärvning innebär att gener som ansvarar för vissa egenskaper finns på X-kromosomen. Om en kvinna bär på en gen för en X-kopplad egenskap har hon 50 % chans att föra den vidare till sina söner eller döttrar. Om en man har den X-kopplade genen för han den vidare till alla sina döttrar men inte till sina söner. Detta beror på att män har en X- och en Y-kromosom, medan kvinnor har två X-kromosomer. Detta är också anledningen till att mutationen vanligtvis uttrycks hos män, men mindre hos kvinnor.
Mitokondriell arv innebär att vissa egenskaper förs vidare genom mitokondrierna, små energiproducerande strukturer i celler. Dessa strukturer innehåller sitt eget DNA som kan innehålla fel. Endast kvinnor kan föra detta vidare eftersom det finns i en äggcell, men inte i en spermiecell; Om en mutation finns i allt mitokondrie-DNA kommer alla kvinnans barn att ärva det.
Ärftlighet i ADOA
Den första identifierade genmutationen i ADOA var OPA1-genen. Det finns dock även andra gener som orsakar ADOA, och den här
har också ett annat arvsmönster. Till exempel är WFS1 (30 % av alla mutationer) eller ACO1 (10 % av mutationerna) generna både autosomalt dominanta och recessiva. I slutändan orsakar OPA1 endast 37 % av alla ADOA-fall.
Examination & resultat
Beroende på situationen kan olika typer av DNA-tester göras. Detta möjliggör en riktad sökning efter ett specifikt fel i DNA:t; detta görs när en familjemedlem har mutationen och patienten vill veta om han/hon har samma mutation. Dessutom är det också möjligt att fokusera på en gen, vilket kan vara relevant om man vet att mutationer i den specifika genen är associerade med en viss genetisk störning. Det är också möjligt att ha flera gener för en viss
tillstånd kan undersökas samtidigt eller till och med alla gener (som då vanligtvis jämförs med föräldrarnas gener). Slutligen kan DNA ses utanför generna. Detta inkluderar till exempel element som bestämmer hur gener slås på eller av och hur de utför sin funktion. Detta är ännu inte rutindiagnostik.
DNA-tester kan ge olika resultat. De kanske inte hittar en specifik orsak, vilket inte utesluter möjligheten att det finns en ärftlig orsak. En annan möjlighet är upptäckten av en otydlig genetisk variant som inte finns tidigare
identifieras. I så fall kommer de att diskutera denna variant på ett möte för att fastställa dess innebörd. Ibland kan ett fel i RNA:t, såsom ett fel i skärningsprocessen, upptäckas. Om de inte känner till orsaken kan det behöva undersökas igen om några år. Naturligtvis kan man också hitta en tydlig orsak. När orsaken väl hittats blir diagnosen tydlig och ger större insikt i tillståndets fortskridande, även om detta kan variera. Den ger information om eventuella ytterligare problem och om ärftlighet, så att andra familjemedlemmar kan få forskning utförd och detta kan hjälpa till med till exempel graviditetsplanering eller fastställande av möjliga behandlingsalternativ.
Sammanfattningsvis finns det olika orsaker och nedärvningssätt för genetiska störningar såsom optisk atrofi. DNA-tester kan ge viktiga insikter om tillståndets natur och hur det förs vidare. Om den specifika mutationen är känd kan även familjemedlemmar undersökas, vilket ger möjligheter till genetisk rådgivning och framtida terapier.
