Inventerar Idebenone
Av Peter Makai PhD och Christina Barckhausen PhD
Idebenone är ett registrerat läkemedel mot sjukdomen Leber hereditary optic neuropathy (LHON), som liknar ADOA. Idebenone är därför en av de äldsta och bevisligen säkra medicinerna för att bromsa utvecklingen av ADOA. ADOA-patienter får detta läkemedel i vissa länder, såsom Tyskland, genom ett så kallat off-label-förfarande. Men inte i andra länder som Storbritannien, Nederländerna eller Sverige. Idebenone finns ofta där som kosttillskott. En av de vanligaste frågorna på Cure ADOA Foundation är om patienter ska ta Idebenone.
I den här artikeln kommer vi att inventera forskningen om Idebenone och förhoppningsvis kommer detta att hjälpa patienter att prata med sin läkare om de har denna fråga.
För att göra detta måste vi titta på hur OPA1-mutationer skadar mitokondrier. Detta förklaras i figur 1. Mitokondrier innehåller två membran, det inre och det yttre mitokondriella membranet. Huvudfunktionen hos OPA1 är organisering och förnyelse av det inre mitokondriella membranet, där till exempel energi till cellerna produceras. Energimolekylen ATP produceras i de långsträckta rören i mitokondrierna, av så kallade mitokondriella energiproducerande komplex. När OPA1 är defekt är det inre mitokondriella membranet "stört" vilket drastiskt hindrar ATP = energiproduktion. Det hindrar med andra ord cellulär energiproduktion.
Figur 1. Oorganiserat membran orsakat av brist på OPA1. Med justeringar anpassade från Cogliati (2013)
Utöver minskad energiproduktion åtföljs bristen på OPA1 av en alltför stor produktion av giftiga molekyler, så kallade reaktiva syrearter (ROS). Normalt finns det en adekvat nivå av ROS, men om OPA1 saknas finns det för mycket ROS. Detta visas i figur 3.
Figur 2 Reglering av ROS av OPA. Anpassad från Ramonet (2013) med justeringar
Dessutom störs sammansmältningen av två olika mitokondrier med varandra, en förutsättning för att mitokondrier ska fungera och underhållas (Figur 3). Detta är särskilt viktigt när mitokondrier är skadade. Mycket av den återstående funktionen kan sparas om mitokondrierna smälter samman med en frisk mitokondri. Om fusion inte är möjlig på grund av bristen på OPA1, ackumuleras defekta mitokondrier. När en cell har många defekta mitokondrier inträffar celldöd och i ADOA dör RGC, vilket leder till nedsatt syn. I huvudsak skyddar tillräcklig OPA1 mot celldöd.
Figur 3 OPA1:s roll i fusionen av (skadade) mitokondrier.
Andra viktiga funktioner hos OPA1 inkluderar att upprätthålla hälsosamma nivåer av kalciumjoner i cellen och att skydda mitokondrie-DNA. Den senare innehåller byggplanen för mitokondrier och behövs när något ska repareras (Leaners et al., 2020). Alla dessa processer påverkas negativt när den inre mitokondriella membranförnyelsen störs av brist på intakt OPA1.
En annan viktig aspekt är detaljerna i ATP-produktion, som visas i figur 4. ATP produceras i de långsträckta rören i mitokondrierna, av mitokondriella energiproducerande komplex. Det energiproducerande komplexet består av på varandra följande komplex, komplex 1-5, där 5 producerar energimolekylen ATP. I komplexen överförs elektroner från ett komplex till nästa. En viktig molekyl här är koenzymet Q, (Q i figur 3), som kopplar samman komplex 1-2 med 3.
Figur 4 ATP-produktion och det energiproducerande komplexet. Andrieux (2021)
Idebenone
Även om Idebenone ansågs spela en roll för att direkt möjliggöra ATP-produktion, tyder ny forskning på att det huvudsakligen har andra roller (Gueven et al, 2020). Dessa är (1) transporterar ATP-byggstenar till mitokondrierna, (2) stabiliserar mitokondriernas membran och (3) reducerar ROS. Idebenone ökar nivåerna av ROS-avgiftande enzymer, som eliminerar överskott av ROS och skyddar på så sätt mitokondrierna.
Idebenone utvecklades ursprungligen som en syntetisk version av koenzym Q10/ (även kallad Ubiquinone) analog med större tillgänglighet till alla "regioner" (kompartment) i en cell. Det naturliga koenzymet Coenzyme Q10 är känt för sin avgörande roll i energiproduktion och skydd mot de ovan nämnda giftiga molekylerna som kallas ROS. Samtidigt har naturligt koenzym Q10 nackdelen att det inte når sitt mål i cellen, därav behovet av en syntetisk version. Även om Idebenone delar strukturella egenskaper med det naturliga koenzymet Q10, skiljer sig dess huvudsakliga verkningsmekanism från den för Q10 (Gueven et al. 2015, Gueven et al., 2020). Liksom Q10 kan Idebenone sannolikt stödja ATP = energiproduktion (genom att direkt överföra elektroner till komplex II och III i energiproduktionskedjan). Dessutom kan Idebenone, till skillnad från Q10, överföra energiekvivalenter (=ATP-prekursorer) som produceras i cellvätskan till mitokondrierna för att öka ATP-produktionen (Gueven et al. 2015).
Vidare konstaterar Gueven et al 2020 att den huvudsakliga skyddsmekanismen för Idebenone är minskningen av giftiga fria radikaler genom en mer effektiv mekanism än vad Q10 gör: Idebenone reagerar inte bara direkt med fria radikaler och tar därmed bort dem, som Q10 gör, utan också. ökar nivåerna av fria radikaler neutraliserande enzymer (föreställ dig dem som små maskiner). Denna avgiftning skyddar känsliga cellkomponenter som kärn- och mitokondrie-DNA eller lipider. Dessutom kräver följande indikationer ytterligare undersökning: Idebenone främjar "stamcellsegenskaper" hos en cell (möjligen intressant för RGC/synnervsregenerering), främjar cellöverlevnad, ökar nivåerna av proteiner i energiproduktionskedjan, ökar antalet mitokondrier inom en cell och minskar stress på det endoplasmatiska retikulum (en annan viktig cellorganell) (Gueven et al., 2020).
Medicinska bevis
Biologin är ganska komplex, men den viktigaste frågan är: fungerar det verkligen? I Europa heter läkemedlet Raxone och tillverkas av Chiesi. Raxone är godkänt som läkemedel mot Lebers ärftliga neuropati, som har likheter med ADOA. Det har gjorts flera studier för att undersöka om Raxone har fördelar för ADOA-patienter. Raxone har flera ytterligare molekyler (hjälpämnen) som kan hjälpa Idebenone att uppnå sitt syfte. Som alla mediciner har det biverkningar, som beskrivs i receptet. Här fokuserar vi endast på effekten av Raxone på ögonen.
För att förstå dessa studier är det nödvändigt att titta på de metoder med vilka medicinska bevis genereras. De vanligaste måtten är synskärpa och färgseende.
Synskärpan mäts vanligtvis på ett diagram som det nedan (Figur 5). Syn uttrycks ofta i decimaler (0 totalt mörker till 1 perfekt syn).
Figur 5. Snellen-diagram som finns på många läkarmottagningar.
Ett annat sätt att mäta synskärpan är logMAR. Detta går från (1 översta raden till 0) nedre raden.
Figur 6 En graf över logMAR-poäng.
Färguppfattning testas också med ett färgtest. Figur 7 nedan visar ett sådant test.
Figur 7. Färgseendetest.
Dessutom används frågeformulär och omvandlas till 1-100 poäng för att bedöma patientens livskvalitet, till exempel erfarenhet av dagliga aktiviteter, bilkörning m.m.
Undersökningarna
Det finns tre studier om effektiviteten av Idebenone, den första (Barboni et al. 2013), den andra (Romagnoli 2020) och den tredje (Valentin et al 2023).
Barboni gav idebenone till 7 patienter och gjorde en mätning ett år senare. Syn uttrycks ofta i decimaler (0 totalt mörker till 1 perfekt syn (Barboni et a. 2013) visade att det i genomsnitt var en förbättring på 0,05 på vänster öga och en skillnad på 0,09 på höger öga. Det var också en viss förbättring av färgseendet.
Romagnoli gjorde en mycket större studie, med 87 patienter, där 50 patienter behandlades med Idebenone och 37 inte. Patienterna följdes i 3-4 år. Att jämföra patienter med obehandlade patienter har fördelen av att ge dig en uppfattning om vad som skulle ha hänt med de behandlade patienterna om de inte hade fått Idebenone. I huvudsak jämförde forskarna Idebenone med sjukdomens naturliga historia. Denna studie använde en annan metod för att titta på synskärpan, logMAR, som sträcker sig från 1 (översta raden till 0 (nedre raden). I genomsnitt fann (Romagnoli 2020) en skillnad på 0,01 logMAR (cirka 0,5%) , och det var osannolikt att denna skillnad berodde på slumpen. Samtidigt fann forskarna att fler patienter i Idebenone-gruppen verkade vara stabiliserade (eller något förbättrade) än i gruppen utan Idebenone.
Den tredje studien, av Valentin, gav Idebenone till 16 patienter och följde dem i ett år. LogMAR användes även här (Valentin et al 2023) och en förbättring på 0,08 för höger öga och 0,06 för vänster öga hittades. Valentin och kollegor tittade också på synfältet (vilken del av ögat ser bra) och fann en signifikant förbättring efter 9 månader. Det var också en betydande förbättring av livskvaliteten, med patienter som kunde göra fler aktiviteter på distans och bättre kunna köra bil (Valentin et al 2023).
Sammantaget är de medicinska bevisen hittills svagt positiva, men ganska ofullständiga, och fler studier skulle behövas för att ge definitiva bevis på effektivitet. Vi vet inte heller någonting om dess långsiktiga effektivitet, och detta är viktigt för om Idebenone faktiskt kan stabilisera (eller möjligen förbättra) synen något under ett antal år, skulle det verkligen vara mycket användbart. Å andra sidan kan förbättringen vara tillfällig, följt av en relativt snabbare nedgång. Vi har varit i kontakt med Chiesi flera gånger och de har inga planer på att titta på ADOA för denna sjukdom. Att ha tydliga bevis är nödvändigt i många länder för att ersätta kostnaden för ett läkemedel (Storbritannien, Nederländerna, Sverige, etc.). Samtidigt kan Raxone förskrivas i andra sjukvårdssystem, såsom Tyskland.
Självmedicinering
Om ett visst läkemedel inte är tillgängligt i ett land kan självmedicinering vara ett alternativ. Idebenone finns även som kosttillskott i många länder. Cure ADOA Foundation har bett ett oberoende laboratorium att testa kosttillskottet och jämföra det med Raxone. Mängden Idebenone verkar vara densamma. Det kan finnas skillnader i hur molekylen når målet, det är möjligt att Raxone har ett målinriktningssystem som hjälper till att nå målet, vilket kanske inte finns i kosttillskottet. Men på grund av osäkerheten om hur exakt Idebenone fungerar, kan de (begränsade) fördelarna med Idebenone även uppstå utan leveranssystemet i Raxone för att uppnå målet. Sammanfattningsvis, även om det inte verkar finnas några övergripande risker, är detta inte ett universalmedel och ADOA förblir ett olöst tillstånd.
referenser
Andrieux, Pauline, et al. "Mitokondrier som ett cellulärt nav vid infektion och inflammation." International journal of molecular sciences 22.21 (2021): 11338
Barboni, Piero, et al. "Idebenonebehandling hos patienter med OPA1-mutant dominant optisk atrofi." Brain 136.2 (2013): e231-e231.
Cogliati, Sara, et al. "Mitokondriella kristaller bestämmer sammansättningen av respiratoriska kedjans superkomplex och andningseffektiviteten." Cell 155.1 (2013): 160-171
Gueven, Nuri, Krystel Woolley och Jason Smith. "Gräns mellan naturlig produkt och läkemedel: jämförelse av de relaterade bensokinonerna idebenon och koenzym Q10." Redox Biology 4 (2015): 289-295.
Gueven, Nuri, et al. "Idebenone: När en antioxidant inte är en antioxidant." Redoxbiologi 38 (2021): 101812.
Ramonet, D., et al. "Optisk atrofi 1 förmedlar ombyggnad av mitokondrier och dopaminerg neurodegeneration kopplad till komplex I-brist." Celldöd & differentiering 20.1 (2013): 77-85
Romagnoli, Martina, et al. "Idebenone ökar chansen till stabilisering/återhämtning av synskärpan vid OPA1-dominant optisk atrofi." Annals of clinical and translational neurology 7.4 (2020): 590-594.
Valentin, Katharina, et al. "Idebenone-behandling hos patienter med OPA1-dominant optisk atrofi: en prospektiv fas 2-prövning." Neuro-Ophthalmology 47.5-6 (2023): 237-247.
von der Malsburg, Alexander, et al. "Strukturell mekanism för ombyggnad av mitokondriell membran genom mänsklig OPA1." Nature 620.7976 (2023): 1101-1108
