ADOA Araştırmalarındaki Yeni Gelişmeler: ASHA Therapeutics'in ADOA'yı Yavaşlatma ve Kısmen Tersine Çevirme Yaklaşımı
Peter Makai tarafından
Nisan 2025'in sonlarında, Cure ADOA Vakfı ve ADOAA'dan (Amerikan kardeş kuruluşumuz) bazı gönüllüler, ASHA Therapeutics'ten bazı temsilcilerle bir araya geldi. ASHA Therapeutics, OPA1 genindeki mutasyonların neden olduğu hastalık sürecine müdahale etmek için iki yeni ilaç adayı üzerinde umut vadeden bir araştırmayı duyurdu. Stratejileri, ADOA'daki mitokondriyal işlev bozukluğu tarafından aktive edilen iki temel biyolojik mekanizmaya odaklanıyor.
ADOA Hakkında
Otozomal Dominant Optik Atrofi (ADOA), genellikle çocuklukta veya erken yetişkinlikte başlayan ilerleyici görme kaybına neden olan genetik bir bozukluktur. Bu durum, esas olarak hücrenin enerji santralleri olan mitokondrilerin yapısını ve işlevini korumak için kritik olan OPA1 genindeki mutasyonlardan kaynaklanır.
OPA1 mutasyona uğradığında, mitokondriler parçalanır ve etkisiz hale gelir ve bu da enerji kesintilerine yol açar. Bu özellikle gözü beyne bağlayan sinir hücreleri olan retinal ganglion hücrelerine (RGC'ler) zarar verir. Mitokondriyal işlev bozukluğu kötüleştikçe, bu hücreler dejenerasyona uğrar ve optik sinirin incelmesine ve geri döndürülemez görme kaybına yol açar.
Bazı vakalarda, ADOA-artı olarak bilinen, hastalar işitme kaybı ve kas güçsüzlüğü gibi ek semptomlar da yaşayabilirler; bu da vücudun daha geniş bir savunmasızlığa sahip olduğunu gösterir.
sinir sistemi.
ASHA 624
İlk mekanizma SARM1 (Steril Alfa ve TIR Motifi İçeren 1) adlı bir proteini içerir. Stres altında, SARM1 aktive olur ve hücrenin hayatta kalması için hayati bir molekül olan NAD+ tükenir. Bu, hücrenin enerji rezervlerinin tükendiği ve hücre ölümünün meydana geldiği sözde bir "metabolik felakete" yol açar.
ADOA hastalarına benzer bir OPA1 mutasyonuna sahip bir fare modelinde, araştırmacılar SARM1 geninin zamanında silinmesinin optik sinir dejenerasyonunu ve görme kaybını tersine çevirdiğini buldular. Bu bulguya dayanarak, ASHA Therapeutics, SARM624'i inaktif formunda kilitleyerek inhibe etmek için tasarlanmış küçük bir molekül ilacı olan ASHA 1'ü geliştirdi. SARM1'i yanlışlıkla çıkarma riski taşıyan önceki yöntemlerin aksine
aktive edilen ASHA'nın yaklaşımı, bir "molekül içi yapıştırıcı" stratejisi kullanır
proteini zararsız halde stabilize etmek için.
Bu terapinin birincil amacı optik sinir hücrelerinin daha fazla bozulmasını durdurmaktır. Cesaret verici bir şekilde, hücreler tamamen ölmemiş olsa bile erken tedavinin bir miktar iyileşmeye izin verebileceğine dair bazı kanıtlar vardır. Araştırmalar, SARM1'in yıkıcı aktivitesi engellenirse, marjinal olarak işlevsel veya hasarlı hücrelerin aksonlarını (görsel sinyalleri taşıyan uzun lifler) yenileyebileceğini göstermektedir.
Bu nedenle erken müdahale, sadece var olan görmeyi korumakla kalmayıp, özellikle sinir sistemi hala rejeneratif kapasiteye sahip olan genç hastalarda bir miktar iyileşmeye de yol açabilir.
ASHA 091
İkinci terapötik hedef, mitokondriyal parçalanmayı yönlendiren protein DRP1'dir (Dynamin-Related Protein 1). Normalde, sağlıklı hücrelerde mitokondriyal fisyon ve füzyon arasında bir denge vardır. Ancak, ADOA'da, OPA1 işlevinin kaybı bu dengeyi bozar ve bu da aşırı parçalanmaya neden olur. DRP1 aşırı aktif hale gelir ve enerji yetersizliğini şiddetlendirir.
İkinci ilaç olan ASHA 091, DRP1'in GTPaz aktivitesini inhibe ederek daha sağlıklı bir mitokondriyal ağ oluşturur ve hücrelerde genel enerji üretimini iyileştirir. DRP1'i bloke etmek sadece mitokondrinin fiziksel yapısını değiştirmekle kalmaz, aynı zamanda optik sinir hücrelerinin canlı ve işlevsel kalması için gerekli olan ATP üretimi, membran potansiyelinin korunması ve zararlı oksidatif stresin azaltılması gibi kritik işlevleri de geri kazandırır.
Hem ASHA 624 hem de ASHA 091 oral ilaçlar olarak geliştiriliyor, böylece kolayca erişilebilir hale getiriliyor ve tüm sinir sistemine ulaşabiliyorlar; bu da sistemik ADOA artı semptomları olan hastalara yardımcı olabilir.
bulgular
Erken güvenlik çalışmaları umut vericidir. ASHA 624, hayvan modellerinde geniş bir güvenlik marjı göstermiştir, düşük dozlarda etkili ve çok daha yüksek dozlarda bile güvenlidir. SARM1'i inhibe etmek
düşük riskli kabul edilir çünkü bu proteinin nadir viral enfeksiyonlara karşı bağışıklık tepkilerindeki rolü dışında sağlıklı yetişkin dokularda temel bir işlevi yoktur. Ayrıca, ASHA 091 bugüne kadar klinik öncesi çalışmalarda önemli bir toksisite göstermemiştir.
netice
ASHA Therapeutics bu yılın ilerleyen zamanlarında insan klinik denemelerine başlamayı planlıyor. Mevcut çalışmaları, her iki bileşiği hem hasta kaynaklı hücre modellerinde hem de insan ADOA'sını yakından taklit eden özel fare modellerinde test etmeyi içeriyor. Başarılı olursa, bu terapiler ADOA için ilk tedaviyi sağlayabilir.
Bir tedavi vaat etmek için henüz erken olsa da, optik sinirin daha fazla dejenerasyonunun durdurulması ve potansiyel olarak bir miktar görme yeteneğinin kurtarılması olasılığı, ADOA ve ADOA artı hastalığı olan hastalar ve aileleri için önemli bir gelişmedir.
Bu tür tedavilerin tanıtımı tanı manzarasını da değiştirebilir. Bir tedavinin kullanılabilirliği muhtemelen ADOA'nın daha erken tespit edilmesine yol açacak ve hastalara hastalığın daha erken bir aşamasında görmelerini korumak ve korumak için en iyi şansı verecektir.
