İdebenonun stokunun alınması
Yazan: Peter Makai PhD ve Christina Barckhausen PhD
Idebenone, ADOA'ya benzeyen Leber kalıtsal optik nöropati (LHON) hastalığına yönelik tescilli bir ilaçtır. Bu nedenle idebenon, ADOA'nın ilerlemesini yavaşlatan en eski ve kanıtlanabilir şekilde güvenli ilaçlardan biridir. ADOA hastaları bu ilacı Almanya gibi bazı ülkelerde endikasyon dışı prosedür olarak adlandırılan bir yöntemle almaktadır. Ancak Birleşik Krallık, Hollanda veya İsveç gibi diğer ülkelerde durum böyle değil. İdebenon genellikle bir besin takviyesi olarak orada mevcuttur. Cure ADOA Vakfı'nda en sık sorulan sorulardan biri hastaların Idebenone alması gerekip gerekmediğidir.
Bu makalede Idebenone ile ilgili araştırmaları ele alacağız ve umarız bu, hastaların bu soruları varsa doktorlarıyla konuşmalarına yardımcı olur.
Bunu yapabilmek için OPA1 mutasyonlarının mitokondriye nasıl zarar verdiğine bakmamız gerekiyor. Bu, Şekil 1'de açıklanmaktadır. Mitokondri, iç ve dış mitokondri zarı olmak üzere iki zar içerir. OPA1'in ana işlevi, örneğin hücreler için enerjinin üretildiği iç mitokondriyal zarın organizasyonu ve yenilenmesidir. Enerji molekülü ATP, mitokondrideki uzun tüplerde, mitokondriyal enerji üreten kompleksler tarafından üretilir. OPA1 arızalı olduğunda, iç mitokondriyal membran "bozuktur" ve bu da ATP = enerji üretimini büyük ölçüde engeller. Yani hücresel enerji üretimini engeller.
Şekil 1. OPA1 eksikliğinden kaynaklanan düzensiz membran. Cogliati'den (2013) uyarlanan ayarlamalarla
Azalan enerji üretimine ek olarak, OPA1 eksikliğine reaktif oksijen türleri (ROS) adı verilen toksik moleküllerin aşırı üretimi de eşlik ediyor. Normalde yeterli düzeyde ROS vardır ancak OPA1 eksikse çok fazla ROS vardır. Bu, Şekil 3'te gösterilmektedir.
Şekil 2 ROS'un OPA tarafından düzenlenmesi. Ramonet'ten (2013) uyarlamalarla uyarlanmıştır
Ayrıca mitokondrinin düzgün çalışması ve bakımının ön koşulu olan iki farklı mitokondrinin birbiriyle kaynaşması da bozulur (Şekil 3). Bu özellikle mitokondri hasar gördüğünde önemlidir. Mitokondri sağlıklı bir mitokondri ile birleşirse geri kalan işlevin çoğu kurtarılabilir. OPA1 eksikliği nedeniyle füzyon mümkün değilse kusurlu mitokondri birikir. Bir hücrede çok sayıda kusurlu mitokondri bulunduğunda hücre ölümü meydana gelir ve ADOA'da RGC'ler ölür, bu da görme yeteneğinin azalmasına yol açar. Temelde yeterli OPA1, hücre ölümüne karşı koruma sağlar.
Şekil 3 (Hasarlı) mitokondrinin füzyonunda OPA1'in rolü.
OPA1'in diğer önemli işlevleri arasında hücredeki kalsiyum iyonlarının sağlıklı seviyelerinin korunması ve mitokondriyal DNA'nın korunması yer alır. İkincisi, mitokondri için yapı planını içerir ve bir şeyin onarılması gerektiğinde gereklidir (Leaners ve diğerleri, 2020). Sağlam OPA1 eksikliği nedeniyle iç mitokondriyal membran yenilenmesi bozulduğunda tüm bu süreçler olumsuz etkilenir.
Bir diğer önemli husus, Şekil 4'te gösterilen ATP üretiminin ayrıntılarıdır. ATP, mitokondri içindeki uzun tüplerde, mitokondriyal enerji üreten kompleksler tarafından üretilir. Enerji üreten kompleks, ardışık komplekslerden oluşur; kompleks 1-5, burada 5, enerji molekülü ATP'yi üretir. Komplekslerde elektronlar bir kompleksten diğerine aktarılır. Buradaki önemli bir molekül, kompleks 3-1'yi 2'e bağlayan koenzim Q'dur (şekil 3'teki Q).
Şekil 4 ATP üretimi ve enerji üreten kompleks. Andrieux (2021)
İdebenon
Her ne kadar Idebenone'un doğrudan ATP üretimini sağlamada rol oynadığı düşünülse de son araştırmalar onun esas olarak başka rollere sahip olduğunu öne sürüyor (Gueven ve diğerleri, 2020). Bunlar (1) ATP yapı taşlarının mitokondriye taşınması, (2) mitokondriyal membranın stabilize edilmesi ve (3) ROS'un azaltılmasıdır. İdebenon, aşırı ROS'u ortadan kaldıran ROS detoksifiye edici enzimlerin seviyelerini arttırır, böylece mitokondriyi korur.
İdebenon başlangıçta koenzim Q10/ (Ubiquinone olarak da bilinir) analoğunun bir hücrenin tüm "bölgelerine" (bölmelerine) daha fazla erişilebilirliği olan sentetik bir versiyonu olarak geliştirildi. Doğal koenzim Koenzim Q10, enerji üretimindeki önemli rolü ve yukarıda belirtilen ROS adı verilen toksik moleküllere karşı koruma sağlamasıyla bilinir. Aynı zamanda doğal koenzim Q10'un hücredeki hedefine ulaşamaması gibi bir dezavantajı vardır, dolayısıyla sentetik bir versiyona ihtiyaç vardır. İdebenon, doğal koenzim Q10 ile yapısal özellikler paylaşsa da ana etki mekanizması Q10'unkinden farklıdır (Gueven ve ark. 2015, Gueven ve ark., 2020). Q10 gibi, Idebenone de muhtemelen ATP = enerji üretimini destekleyebilir (elektronları doğrudan enerji üretim zincirinin II ve III komplekslerine aktararak). Ayrıca, Q10'dan farklı olarak İdebenon, hücre sıvısında üretilen enerji eşdeğerlerini (=ATP öncülleri) mitokondriye aktararak ATP çıkışını artırabilir (Gueven ve ark. 2015).
Ayrıca Gueven ve ark. 2020, İdebenonun ana koruyucu mekanizmasının, Q10'a göre daha etkili bir mekanizma yoluyla toksik serbest radikallerin azaltılması olduğunu belirtmektedir: İdebenon, Q10'un yaptığı gibi sadece serbest radikallerle doğrudan reaksiyona girerek onları temizlemekle kalmaz, aynı zamanda serbest radikalleri nötralize eden enzimlerin düzeylerini artırır (bunları küçük makineler olarak düşünün). Bu detoksifikasyon, nükleer ve mitokondriyal DNA veya lipitler gibi hassas hücre bileşenlerini korur. Ek olarak, aşağıdaki endikasyonlar daha fazla araştırma gerektirir: İdebenon bir hücrenin "kök hücre özelliklerini" destekler (muhtemelen RGC/optik sinir rejenerasyonu için ilginçtir), hücrenin hayatta kalmasını destekler, enerji üretim zinciri proteinlerinin seviyelerini arttırır, içindeki mitokondri sayısını arttırır. bir hücredir ve endoplazmik retikulum (başka bir önemli hücre organeli) üzerindeki stresi azaltır (Gueven ve diğerleri, 2020).
Tıbbi kanıt
Biyoloji oldukça karmaşıktır ancak en önemli soru şudur: Gerçekten işe yarıyor mu? Avrupa'da ilaca Raxone adı veriliyor ve Chiesi tarafından üretiliyor. Raxone, ADOA ile benzerlik gösteren Leber kalıtsal nöropatisine yönelik bir ilaç olarak onaylandı. Raxone'un ADOA hastalarına faydası olup olmadığını araştırmak için çeşitli çalışmalar yapılmıştır. Raxone, Idebenone'un amacına ulaşmasına yardımcı olabilecek birkaç ek moleküle (yardımcı madde) sahiptir. Tüm ilaçlar gibi, reçetede belirtilen yan etkileri vardır. Burada sadece Raxone'un gözler üzerindeki etkisine odaklanıyoruz.
Bu çalışmaları anlamak için tıbbi kanıtların üretildiği yöntemlere bakmak gerekir. En yaygın ölçümler görme keskinliği ve renkli görmedir.
Görme keskinliği genellikle aşağıdaki gibi bir çizelge üzerinde ölçülür (Şekil 5). Görme yeteneği genellikle ondalık sayılarla ifade edilir (0 toplam karanlık ila 1 mükemmel görüş).
Şekil 5. Birçok doktor muayenehanesinde bulunan Snellen tablosu.
Görme keskinliğini ölçmenin bir başka yolu da logMAR'dır. Bu (1 üst sıradan 0) alt sıraya kadar gider.
Şekil 6 LogMAR puanlarının grafiği.
Renk algısı da renk testiyle test edilir. Aşağıdaki Şekil 7 böyle bir testi göstermektedir.
Şekil 7. Renkli görme testi.
Ek olarak, hastanın yaşam kalitesini (örneğin günlük aktiviteler, araba kullanma vb.) değerlendirmek için anketler kullanılır ve 1-100 arası puanlara dönüştürülür.
Soruşturmalar
İdebenonun etkililiğine ilişkin üç çalışma bulunmaktadır; birincisi (Barboni ve ark. 2013), ikincisi (Romagnoli 2020) ve üçüncüsü (Valentin ve ark. 2023).
Barboni 7 hastaya idebenon verdi ve bir yıl sonra ölçüm yaptı. Görme genellikle ondalık sayılarla ifade edilir (0 tam karanlıktan 1 mükemmel görmeye kadar) (Barboni ve ark. 2013), sol gözde ortalama 0,05'lik bir iyileşme ve sağ gözde 0,09'luk bir fark olduğunu gösterdi. Renkli görmede de bir miktar iyileşme oldu.
Romagnoli, 87 hastayla çok daha büyük bir çalışma yaptı; 50 hasta Idebenone ile tedavi edilirken 37 hasta tedavi edilmedi. Hastalar 3-4 yıl takip edildi. Hastaları tedavi edilmemiş hastalarla karşılaştırmak, tedavi edilen hastalara Idebenone almamış olsaydı ne olacağı konusunda size bir fikir verme avantajına sahiptir. Aslında araştırmacılar Idebenone'u hastalığın doğal seyriyle karşılaştırdılar. Bu çalışma görme keskinliğine bakmak için farklı bir yöntem olan logMAR'ı kullanmıştır; bu yöntem 1 (üst sıra ile 0 (alt sıra) arasında değişmektedir.) Ortalama olarak (Romagnoli 2020) 0,01 logMAR (yaklaşık %0,5) fark bulmuştur ve bu Bu farkın şansa bağlı olması muhtemel değildir. Aynı zamanda araştırmacılar, İdebenon grubundaki hastaların çoğunun, İdebenon içermeyen gruba göre stabil (veya biraz iyileşmiş) göründüğünü buldu.
Valentin tarafından yapılan üçüncü çalışma, 16 hastaya Idebenone verdi ve onları bir yıl boyunca takip etti. Burada da LogMAR kullanılmış (Valentin ve ark. 2023) ve sağ gözde 0,08, sol gözde ise 0,06 iyileşme bulunmuştur. Valentin ve meslektaşları ayrıca görme alanına (gözün hangi kısmının iyi gördüğüne) baktılar ve 9 ay sonra önemli bir iyileşme buldular. Hastaların uzaktan daha fazla aktivite yapabilmesi ve daha iyi araba kullanabilmesi sayesinde yaşam kalitesinde de önemli bir iyileşme oldu (Valentin ve ark. 2023).
Genel olarak, şu ana kadar elde edilen tıbbi kanıtlar hafif derecede olumlu ancak sonuçsuzdur ve etkinliğin kesin kanıtını sağlamak için daha fazla çalışmaya ihtiyaç duyulacaktır. Ayrıca uzun vadeli etkinliği hakkında da hiçbir şey bilmiyoruz ve bu önemlidir, çünkü eğer Idebenone birkaç yıl içinde görmeyi gerçekten stabilize edebilirse (veya muhtemelen biraz iyileştirebilirse), bu gerçekten çok faydalı olacaktır. Öte yandan, iyileşme geçici olabilir ve ardından nispeten daha hızlı bir düşüş gelebilir. Chiesi ile birkaç kez temasa geçtik ve bu hastalık için ADOA'ya bakma gibi bir planları yok. Pek çok ülkede (İngiltere, Hollanda, İsveç vb.) bir ilacın maliyetinin karşılanması için açık delillere sahip olunması gerekmektedir. Aynı zamanda Raxone, Almanya gibi diğer sağlık sistemlerinde de reçete edilebiliyor.
Kendi kendine ilaç tedavisi
Bir ülkede belirli bir ilaç mevcut değilse, kendi kendine ilaç tedavisi bir seçenek olabilir. İdebenon birçok ülkede besin takviyesi olarak da mevcuttur. Cure ADOA Vakfı, bağımsız bir laboratuvardan besin takviyesini test etmesini ve Raxone ile karşılaştırmasını istedi. İdebenon miktarı aynı görünüyor. Molekülün hedefe ulaşma biçiminde farklılıklar olabilir, Raxone'un hedefe ulaşmaya yardımcı olan, besin takviyesinde bulunmayan bir hedefleme sistemine sahip olması mümkündür. Ancak Idebenone'un tam olarak nasıl çalıştığına dair belirsizlik nedeniyle, Idebenone'un (sınırlı) faydaları, Raxone'da hedefe ulaşmak için dağıtım sistemi olmadan da ortaya çıkabilir. Özetle, genel bir risk yok gibi görünse de bu her derde deva değildir ve ADOA çözülmemiş bir durum olarak kalmaktadır.
Referanslar
Andrieux, Pauline ve diğerleri "Enfeksiyon ve iltihaplanmada hücresel merkez olarak Mitokondri." Uluslararası moleküler bilimler dergisi 22.21 (2021): 11338
Barboni, Piero ve diğerleri "OPA1-mutant dominant optik atrofisi olan hastalarda Idebenon tedavisi." Beyin 136.2 (2013): e231-e231.
Cogliati, Sara ve diğerleri "Mitokondriyal cristae şekli, solunum zinciri süper komplekslerinin düzeneğini ve solunum verimliliğini belirler." Hücre 155.1 (2013): 160-171
Gueven, Nuri, Krystel Woolley ve Jason Smith. "Doğal ürün ve ilaç arasındaki sınır: ilgili benzokinonlar idebenon ve koenzim Q10'un karşılaştırılması." Redoks Biyolojisi 4 (2015): 289-295.
Gueven, Nuri ve diğerleri "Idebenone: Bir antioksidan antioksidan olmadığında." Redoks biyolojisi 38 (2021): 101812.
Ramonet, D., ve diğerleri "Optik atrofi 1, kompleks I eksikliğine bağlı mitokondri yeniden yapılanmasına ve dopaminerjik nörodejenerasyona aracılık eder." Hücre Ölümü ve Farklılaşması 20.1 (2013): 77-85
Romagnoli, Martina ve ark. "Idebenon, OPA1 dominant optik atrofide görme keskinliğinin stabilizasyon/iyileşme şansını artırır." Klinik ve translasyonel nöroloji yıllıkları 7.4 (2020): 590-594.
Valentin, Katharina ve diğerleri "OPA1-Dominant Optik Atrofisi Olan Hastalarda Idebenon Tedavisi: Prospektif Bir Faz 2 Denemesi." Nöro-Oftalmoloji 47.5-6 (2023): 237-247.
von der Malsburg, Alexander, ve diğerleri "İnsan OPA1 tarafından mitokondriyal membranın yeniden şekillenmesinin yapısal mekanizması." Doğa 620.7976 (2023): 1101-1108
