Balance de idebenona
Por Peter Makai PhD y Christina Barckhausen PhD
La idebenona es un medicamento registrado para la enfermedad de la neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON), que es similar a ADOA. Por lo tanto, la idebenona es uno de los medicamentos más antiguos y demostrablemente seguros para frenar la progresión de ADOA. Los pacientes de ADOA reciben este medicamento en algunos países, como Alemania, mediante el llamado procedimiento no indicado en la etiqueta. Pero no en otros países como Reino Unido, Países Bajos o Suecia. La idebenona suele estar disponible allí como suplemento dietético. Una de las preguntas más frecuentes en la Fundación Cure ADOA es si los pacientes deben tomar idebenona.
En este artículo haremos un balance de la investigación sobre la idebenona y esperamos que esto ayude a los pacientes a hablar con su médico si tienen esta pregunta.
Para ello, debemos observar cómo las mutaciones de OPA1 dañan las mitocondrias. Esto se explica en la Figura 1. Las mitocondrias contienen dos membranas, la membrana mitocondrial interna y la externa. La función principal de OPA1 es la organización y renovación de la membrana mitocondrial interna, donde, por ejemplo, se produce energía para las células. La molécula energética ATP se produce en los tubos alargados de las mitocondrias mediante los llamados complejos productores de energía mitocondriales. Cuando OPA1 es defectuoso, la membrana mitocondrial interna está "desordenada", lo que dificulta drásticamente la producción de ATP = energía. En otras palabras, dificulta la producción de energía celular.
Figura 1. Membrana desorganizada por falta de OPA1. Con ajustes adaptados de Cogliati (2013)
Además de una menor producción de energía, la falta de OPA1 va acompañada de una producción excesiva de moléculas tóxicas, las llamadas especies reactivas de oxígeno (ROS). Normalmente hay un nivel adecuado de ROS, pero si falta OPA1, hay demasiado ROS. Esto se muestra en la Figura 3.
Figura 2 Regulación de ROS por OPA. Adaptado de Ramonet (2013) con ajustes.
Además, se altera la fusión de dos mitocondrias diferentes entre sí, un requisito previo para el correcto funcionamiento y mantenimiento de las mitocondrias (Figura 3). Esto es especialmente importante cuando las mitocondrias están dañadas. Gran parte de la función restante se puede salvar si las mitocondrias se fusionan con una mitocondria sana. Si la fusión no es posible debido a la falta de OPA1, se acumulan mitocondrias defectuosas. Cuando una célula tiene muchas mitocondrias defectuosas, se produce la muerte celular y en ADOA las CGR mueren, lo que lleva a una visión reducida. En esencia, una cantidad suficiente de OPA1 protege contra la muerte celular.
Figura 3 El papel de OPA1 en la fusión de mitocondrias (dañadas).
Otras funciones importantes de OPA1 incluyen mantener niveles saludables de iones de calcio en la célula y proteger el ADN mitocondrial. Este último contiene el plan de construcción de las mitocondrias y es necesario cuando es necesario reparar algo (Leaners et al., 2020). Todos estos procesos se ven afectados negativamente cuando la renovación de la membrana mitocondrial interna se ve interrumpida por la falta de OPA1 intacta.
Otro aspecto importante son los detalles de la producción de ATP, que se muestra en la Figura 4. El ATP se produce en los tubos alargados dentro de las mitocondrias, mediante complejos mitocondriales productores de energía. El complejo productor de energía consta de complejos sucesivos, el complejo 1-5, donde el 5 produce la molécula de energía ATP. En los complejos, los electrones se transfieren de un complejo al siguiente. Una molécula importante aquí es la coenzima Q (Q en la figura 3), que une el complejo 1-2 con el 3.
Figura 4 Producción de ATP y el complejo productor de energía. Andrieux (2021)
idebenona
Aunque se pensaba que la idebenona desempeñaba un papel al permitir directamente la producción de ATP, investigaciones recientes sugieren que tiene principalmente otras funciones (Gueven et al, 2020). Estos son (1) transportar bloques de construcción de ATP a las mitocondrias, (2) estabilizar la membrana mitocondrial y (3) reducir las ROS. La idebenona aumenta los niveles de enzimas desintoxicantes de ROS, que eliminan el exceso de ROS, protegiendo así las mitocondrias.
La idebenona se desarrolló inicialmente como una versión sintética del análogo de la coenzima Q10/ (también llamada ubiquinona) con mayor accesibilidad a todas las “regiones” (compartimentos) de una célula. La coenzima natural Coenzima Q10 es conocida por su papel crucial en la producción de energía y la protección contra las moléculas tóxicas mencionadas anteriormente llamadas ROS. Al mismo tiempo, la coenzima Q10 natural tiene el inconveniente de que no alcanza su objetivo en la célula, de ahí la necesidad de una versión sintética. Aunque la idebenona comparte características estructurales con la coenzima natural Q10, su principal mecanismo de acción difiere del de la Q10 (Gueven et al. 2015, Gueven et al., 2020). Al igual que la Q10, la idebenona probablemente sea capaz de respaldar la producción de energía ATP (transfiriendo electrones directamente a los complejos II y III de la cadena de producción de energía). Además, a diferencia de la Q10, la idebenona puede transferir equivalentes de energía (=precursores de ATP) producidos en el líquido celular a las mitocondrias para aumentar la producción de ATP (Gueven et al. 2015).
Además, Gueven et al. 2020 afirman que el principal mecanismo protector de la idebenona es la reducción de los radicales libres tóxicos a través de un mecanismo más eficaz que el Q10: la idebenona no sólo reacciona directamente con los radicales libres y, por lo tanto, los elimina, como lo hace la Q10, sino que también. aumenta los niveles de enzimas neutralizadoras de radicales libres (imagínelos como pequeñas máquinas). Esta desintoxicación protege componentes celulares sensibles como el ADN nuclear y mitocondrial o los lípidos. Además, las siguientes indicaciones requieren más investigación: La idebenona promueve las “propiedades de las células madre” de una célula (posiblemente interesante para la regeneración del CGR/nervio óptico), promueve la supervivencia celular, aumenta los niveles de proteínas de la cadena de producción de energía, aumenta el número de mitocondrias dentro una célula y reduce el estrés sobre el retículo endoplásmico (otro orgánulo celular importante) (Gueven et al., 2020).
Evidencia medica
La biología es bastante compleja, pero la pregunta más importante es: ¿realmente funciona? En Europa el medicamento se llama Raxone y es producido por Chiesi. Raxone está aprobado como fármaco para la neuropatía hereditaria de Leber, que tiene similitudes con ADOA. Se han realizado varios estudios para investigar si Raxone tiene beneficios para los pacientes con ADOA. Raxone tiene varias moléculas adicionales (excipientes) que pueden ayudar a que Idebenone alcance su propósito. Como todos los medicamentos, tiene efectos secundarios que se describen en la receta. Aquí nos centraremos únicamente en el efecto de Raxone en los ojos.
Para comprender estos estudios, es necesario observar los métodos mediante los cuales se genera la evidencia médica. Las medidas más comunes son la agudeza visual y la visión de los colores.
La agudeza visual generalmente se mide en un gráfico como el que se muestra a continuación (Figura 5). La vista a menudo se expresa en decimales (0 oscuridad total a 1 visión perfecta).
Figura 5. Gráfico de Snellen encontrado en muchos consultorios médicos.
Otra forma de medir la agudeza visual es el logMAR. Esto va desde (1 fila superior a 0) fila inferior.
Figura 6 Un gráfico de puntuaciones logMAR.
La percepción del color también se prueba con una prueba de color. La Figura 7 a continuación muestra dicha prueba.
Figura 7. Prueba de visión de colores.
Además, los cuestionarios se utilizan y se convierten en puntuaciones del 1 al 100 para evaluar la calidad de vida del paciente, por ejemplo, la experiencia con las actividades diarias, la conducción, etc.
las investigaciones
Existen tres estudios sobre la eficacia de la idebenona, el primero (Barboni et al. 2013), el segundo (Romagnoli 2020) y el tercero (Valentin et al 2023).
Barboni administró idebenona a 7 pacientes y realizó una medición un año después. La visión suele expresarse en decimales (0 oscuridad total a 1 visión perfecta (Barboni et al. 2013) mostró que en promedio hubo una mejora de 0,05 en el ojo izquierdo y una diferencia de 0,09 en el ojo derecho). También hubo cierta mejora en la visión del color.
Romagnoli hizo un estudio mucho más amplio, con 87 pacientes, donde 50 pacientes fueron tratados con idebenona y 37 no. Los pacientes fueron seguidos durante 3-4 años. Comparar pacientes con pacientes no tratados tiene la ventaja de darle una idea de lo que les habría pasado a los pacientes tratados si no hubieran recibido idebenona. Básicamente, los investigadores compararon la idebenona con la historia natural de la enfermedad. Este estudio utilizó un método diferente para observar la agudeza visual, logMAR, que varía de 1 (fila superior a 0 (fila inferior). En promedio, (Romagnoli 2020) encontró una diferencia de 0,01 logMAR (aproximadamente 0,5%), y fue Es poco probable que esta diferencia se deba al azar. Al mismo tiempo, los investigadores encontraron que más pacientes en el grupo de idebenona parecían estabilizarse (o mejorar ligeramente) que en el grupo sin idebenona.
El tercer estudio, realizado por Valentin, administró idebenona a 16 pacientes y los siguió durante un año. Aquí también se utilizó LogMAR (Valentin et al 2023) y se encontró una mejora de 0,08 para el ojo derecho y 0,06 para el ojo izquierdo. Valentin y sus colegas también observaron el campo visual (qué parte del ojo ve bien) y encontraron una mejora significativa después de 9 meses. También hubo una mejora significativa en la calidad de vida, ya que los pacientes pudieron realizar actividades más remotas y pudieron conducir mejor (Valentin et al 2023).
En general, la evidencia médica hasta ahora es ligeramente positiva, pero no concluyente, y se necesitarían más estudios para proporcionar evidencia definitiva de su eficacia. Tampoco sabemos nada sobre su efectividad a largo plazo, y esto es importante porque si la idebenona realmente es capaz de estabilizar (o posiblemente mejorar ligeramente) la visión durante varios años, sería muy útil. Por otra parte, la mejora puede ser temporal, seguida de una caída relativamente más rápida. Hemos estado en contacto con Chiesi varias veces y no tienen planes de buscar ADOA para esta enfermedad. En muchos países es necesario disponer de pruebas claras para reembolsar el coste de un medicamento (Reino Unido, Países Bajos, Suecia, etc.). Al mismo tiempo, Raxone se puede recetar en otros sistemas sanitarios, como por ejemplo en Alemania.
Automedicación
Si un determinado producto farmacéutico no está disponible en un país, la automedicación puede ser una opción. La idebenona también está disponible como suplemento dietético en muchos países. La Fundación Cure ADOA ha pedido a un laboratorio independiente que pruebe el suplemento nutricional y lo compare con Raxone. La cantidad de idebenona parece ser la misma. Puede haber diferencias en la forma en que la molécula alcanza el objetivo; es posible que Raxone tenga un sistema de direccionamiento que ayude a alcanzar el objetivo, que puede no estar presente en el suplemento dietético. Pero debido a la incertidumbre sobre cómo funciona exactamente la idebenona, los beneficios (limitados) de la idebenona también pueden ocurrir sin el sistema de administración de Raxone para lograr el objetivo. En resumen, aunque no parece haber riesgos generales, ésta no es una cura milagrosa y ADOA sigue siendo una condición sin resolver.
Referencias
Andrieux, Pauline, et al. "Las mitocondrias como centro celular en la infección y la inflamación". Revista internacional de ciencias moleculares 22.21 (2021): 11338
Barboni, Piero, et al. "Tratamiento con idebenona en pacientes con atrofia óptica dominante con mutación OPA1". Cerebro 136.2 (2013): e231-e231.
Cogliati, Sara, et al. "La forma de las crestas mitocondriales determina el ensamblaje de los supercomplejos de la cadena respiratoria y la eficiencia respiratoria". Celda 155.1 (2013): 160-171
Gueven, Nuri, Krystel Woolley y Jason Smith. "Límite entre producto natural y fármaco: comparación de las benzoquinonas relacionadas, idebenona y coenzima Q10". Biología redox 4 (2015): 289-295.
Gueven, Nuri, et al. "Idebenona: cuando un antioxidante no es un antioxidante". Biología redox 38 (2021): 101812.
Ramonet, D., et al. "La atrofia óptica 1 media la remodelación de las mitocondrias y la neurodegeneración dopaminérgica relacionada con la deficiencia del complejo I". Muerte celular y diferenciación 20.1 (2013): 77-85
Romagnoli, Martina, et al. "La idebenona aumenta las posibilidades de estabilización/recuperación de la agudeza visual en la atrofia óptica dominante en OPA1". Anales de neurología clínica y traslacional 7.4 (2020): 590-594.
Valentin, Katharina, et al. "Tratamiento con idebenona en pacientes con atrofia óptica dominante en OPA1: un ensayo prospectivo de fase 2". Neurooftalmología 47.5-6 (2023): 237-247.
von der Malsburg, Alexander, et al. "Mecanismo estructural de remodelación de la membrana mitocondrial por OPA1 humano". Naturaleza 620.7976 (2023): 1101-1108
