Nouveaux développements dans la recherche sur l'ADOA : l'approche d'ASHA Therapeutics pour ralentir et inverser partiellement l'ADOA
par Peter Makai
Fin avril 2025, des bénévoles de la Fondation Cure ADOA et d'ADOAA (notre organisation sœur américaine) ont rencontré des représentants d'ASHA Therapeutics. ASHA Therapeutics a dévoilé des recherches prometteuses sur deux nouveaux candidats médicaments visant à intervenir dans le processus pathologique causé par des mutations du gène OPA1. Leur stratégie se concentre sur deux mécanismes biologiques clés activés par le dysfonctionnement mitochondrial dans l'ADOA.
À propos d'ADOA
L'atrophie optique autosomique dominante (ADOA) est une maladie génétique qui entraîne une perte progressive de la vision, apparaissant généralement pendant l'enfance ou au début de l'âge adulte. Cette affection est principalement causée par des mutations du gène OPA1, essentiel au maintien de la structure et de la fonction des mitochondries, véritables centrales énergétiques de la cellule.
Lorsque le gène OPA1 est muté, les mitochondries se fragmentent et deviennent inefficaces, ce qui entraîne des perturbations énergétiques. Cela est particulièrement dommageable pour les cellules ganglionnaires de la rétine (CGR), les cellules nerveuses qui relient l'œil au cerveau. À mesure que le dysfonctionnement mitochondrial s'aggrave, ces cellules dégénèrent, entraînant un amincissement du nerf optique et une perte de vision irréversible.
Dans certains cas, connus sous le nom d'ADOA-plus, les patients peuvent également ressentir des symptômes supplémentaires tels qu'une perte auditive et une faiblesse musculaire, suggérant une vulnérabilité plus large du
système nerveux.
ASHA 624
Le premier mécanisme implique une protéine appelée SARM1 (Sterile Alpha and TIR Motif Containing 1). En situation de stress, SARM1 est activée et le NAD+, une molécule essentielle à la survie cellulaire, est épuisé. Cela conduit à une « catastrophe métabolique », au cours de laquelle les réserves énergétiques de la cellule s'épuisent et la mort cellulaire survient.
Dans un modèle murin présentant une mutation OPA1 similaire à celle des patients atteints d'ADOA, les chercheurs ont constaté que la suppression rapide du gène SARM1 inversait la dégénérescence du nerf optique et la perte de vision. Fort de cette découverte, ASHA Therapeutics a développé l'ASHA 624, une petite molécule conçue pour inhiber SARM1 en la bloquant dans sa forme inactive. Contrairement aux méthodes précédentes qui risquaient de supprimer accidentellement SARM1.
activée, l'approche de l'ASHA utilise une stratégie de « colle intramoléculaire » pour
pour stabiliser la protéine dans son état inoffensif.
L'objectif principal de cette thérapie est d'enrayer la détérioration des cellules du nerf optique. Il est encourageant de constater qu'un traitement précoce pourrait permettre une certaine récupération, même si les cellules ne sont pas complètement mortes. Des recherches suggèrent que des cellules marginalement fonctionnelles ou endommagées pourraient régénérer leurs axones – les longues fibres qui transportent les signaux visuels – si l'activité destructrice de SARM1 est bloquée.
Une intervention précoce pourrait donc non seulement préserver la vision existante, mais également conduire à une certaine amélioration, en particulier chez les patients plus jeunes dont le système nerveux a encore une capacité de régénération.
ASHA 091
La deuxième cible thérapeutique est la protéine DRP1 (Dynamin-Related Protein 1), responsable de la fragmentation mitochondriale. Normalement, il existe un équilibre entre la fission et la fusion mitochondriales dans les cellules saines. Cependant, dans l'ADOA, la perte de fonction d'OPA1 perturbe cet équilibre, ce qui entraîne une fragmentation excessive. DRP1 devient alors hyperactive, aggravant le déficit énergétique.
Le deuxième médicament, l'ASHA 091, inhibe l'activité GTPase de DRP1, restaurant ainsi un réseau mitochondrial plus sain et améliorant la production énergétique globale des cellules. Le blocage de DRP1 modifie non seulement la structure physique des mitochondries, mais restaure également des fonctions essentielles telles que la production d'ATP, le maintien du potentiel membranaire et la réduction du stress oxydatif nocif, autant d'éléments essentiels au maintien de la vie et du fonctionnement des cellules du nerf optique.
L'ASHA 624 et l'ASHA 091 sont tous deux développés en tant que médicaments oraux, ce qui les rend facilement accessibles et capables d'atteindre l'ensemble du système nerveux, ce qui pourrait également aider les patients présentant des symptômes systémiques d'ADOA-plus.
Résultats
Les premières études d'innocuité sont prometteuses. L'ASHA 624 a montré une large marge de sécurité dans les modèles animaux, étant efficace à faibles doses et sûr même à des doses beaucoup plus élevées. L'inhibition de SARM1 est
Considérée comme à faible risque, cette protéine n'a aucune fonction essentielle dans les tissus adultes sains, hormis son rôle dans la réponse immunitaire aux infections virales rares. De plus, l'ASHA 091 n'a pas montré de toxicité significative lors des études précliniques à ce jour.
Suite
ASHA Therapeutics prévoit de commencer les essais cliniques sur l'homme plus tard cette année. Ses travaux actuels consistent à tester les deux composés sur des modèles cellulaires dérivés de patients et sur des modèles murins spécialisés reproduisant fidèlement l'ADOA humaine. En cas de succès, ces thérapies pourraient constituer le premier traitement contre l'ADOA.
Bien qu’il soit prématuré de promettre un remède, la possibilité d’arrêter la dégénérescence du nerf optique et de potentiellement sauver une partie de la vision constitue une avancée majeure pour les patients et les familles souffrant d’ADOA et d’ADOA-plus.
L'introduction de telles thérapies pourrait également modifier le paysage diagnostique. La disponibilité d'un traitement permettra probablement une détection plus précoce de l'ADOA, offrant ainsi aux patients les meilleures chances de préserver et de protéger leur vision à un stade précoce de la maladie.
