Der Weg zur Behandlung 18
PYC am Gateway of Human Studies
Wir haben uns kürzlich mit PYC getroffen, einem Unternehmen, das an einem Heilmittel für ADOA arbeitet. In den nächsten sechs Monaten wird PYC die Genehmigung für den Beginn klinischer Studien mit menschlichen Teilnehmern beantragen. Um diese Genehmigung zu erhalten, müssen Pharmaunternehmen ihre Labordaten den Regierungen der Länder vorlegen, in denen sie die Studien durchführen möchten. Während des Treffens mit der Cure ADOA Foundation präsentierte PYC einen Überblick über ihre abgeschlossenen präklinischen Ergebnisse, die sie im ersten Halbjahr 2024 der Food and Drug Administration oder einer anderen Aufsichtsbehörde vorlegen wollen.
ADOA wird durch eine genetische Mutation des OPA1-Gens verursacht, das für das OPA1-Protein kodiert. OPA1 ist für die Mitochondrien notwendig, die in den Zellen Energiemoleküle, sogenanntes ATP, produzieren. Ein Rückgang des OPA1-Proteins führt zu einem Verlust der Sehkraft, da die Ganglienzellen der Netzhaut, die das Signal vom Auge an das Gehirn weiterleiten, viel Energie benötigen. Bei einem reduzierten OPA1-Molekül verändert sich die Struktur der für die ATP-Produktion verantwortlichen Mitochondrien, sie wird weniger stabil und zerfällt sogar. Dadurch können die Mitochondrien nicht ausreichend ATP produzieren. Wenn die Mitochondrien nicht genügend Energie produzieren können, ist die Zelle weniger in der Lage, oxidativem Stress und anderen Herausforderungen zu widerstehen, und schließlich stirbt die Zelle. PYC zielt darauf ab, die Menge des von der Zelle produzierten OPA1-Proteins zu erhöhen, um das richtige Gleichgewicht des OPA1-Moleküls zu erreichen und so die gesamte Kette von Ereignissen anzugehen, die zum Sehverlust führen.
Um die Kette der Ereignisse zu stoppen, entwickelt PYC eine RNA-Therapie, die sich von der DNA-Therapie unterscheidet. Die RNA-Therapie hat bei ADOA einen großen Vorteil gegenüber der Gentherapie, einer davon ist die Reversibilität der Behandlung. Es gibt einen Unterschied zwischen DNA-Therapien und RNA-Therapien hinsichtlich der Durchführung von Veränderungen auf verschiedenen Ebenen (DNA macht RNA zu Protein). Veränderungen auf DNA-Ebene sind dauerhaft, während die Optimierung der Genexpression auf RNA-Ebene ein langanhaltendes Profil mit therapeutischen Wirkungen liefert, ohne irreversibel oder dauerhaft zu sein, wie bei DNA-Behandlungen. Sollte es also durch die Therapie zu Schäden kommen, sind diese reversibel. Der Nachteil besteht darin, dass den Patienten eine erneute Dosierung verabreicht werden muss, die Dosierung kann aber auch an die Ergebnisse des Patienten angepasst werden.
Eine der größten Herausforderungen bei der RNA-Therapie besteht darin, die Therapie an den Ort in der Zelle zu bringen, an dem sie benötigt wird. In der Vergangenheit hat PYC eine einzigartige RNA-Therapie entwickelt, bei der die RNA durch Peptide und nicht traditionell durch Viren übertragen wird. Dadurch wird das Transportproblem gelöst, das heißt, das Medikament sollte den Zielort in der Zelle erreichen. In der Vergangenheit wurde ein Virus verwendet, um die RNA-Therapie dorthin zu bringen, wo sie benötigt wird. Die RNA-Therapie von PYC verfügt über eine neue Verabreichungsmethode, im Wesentlichen ein Peptid (Baustein eines Proteins), das die Absorption ihres Medikaments verbessert und den Zielort in den Mitochondrien 100-mal besser erreichen kann als reine RNA-Medikamente, deren Hauptbestandteil die Behandlung ist erreicht den Zielort nicht. Sie verfolgen einen modularen Ansatz, der das beste Abgabemolekül für das Gewebe, die Zelle und das Ziel auswählt, das sie mit ihrem Medikament erreichen möchten. Dieser Ansatz ermöglicht es ihnen, die zugrunde liegende Krankheitsursache optimal zu bekämpfen und gleichzeitig gute Verträglichkeits- und Sicherheitsprofile beizubehalten.
Das Medikament gegen ADOA ist die zweite RNA-Therapie, an der PYC arbeitet, wobei die erste auf Retinitis pigmentosa Typ 11 abzielt. Sie haben aus diesem Programm viel gelernt und können viele Lektionen über die Behandlung anwenden und auch effizient in die Klinik kommen.
Im Labor verwendete PYC von Patienten abgeleitete Modelle. Der Einsatz patientenbasierter Modelle kann in klinischen Studien frühzeitig Erkenntnisse über die wahrscheinliche Wirksamkeit eines Arzneimittels liefern. PYC entnimmt Hautproben von Patienten mit bestimmten Erkrankungen; Sie wandeln diese in induzierte pluripotente Stammzellen (iPSCs) um, die dann in alle verschiedenen Zelltypen differenziert werden, die in Netzhautzellen vorkommen, beispielsweise in Ganglienzellen der Netzhaut. Da diese Zellen von ADOA-Patienten stammen, weisen sie viele der funktionellen Mängel von ADOA auf.
Um die Sicherheit und Wirksamkeit (ob die Behandlung etwas bewirkt) der RNA-Behandlung zu testen, führte PYC eine Studie an nichtmenschlichen Primaten durch, was eine Voraussetzung für Studien mit menschlichen Teilnehmern ist. Sie entnahmen Proben aus den Augen nichtmenschlicher Primaten und untersuchten die Expression des OPA1-Proteins in den Netzhautschichten. Sie fanden heraus, dass die Behandlung von PYC die Signalübertragung des OPA1-Proteins im Vergleich zu Kontrollgruppen ohne Behandlung in von ADOA betroffenen retinalen Ganglienzellen um bis zu 64 % steigerte. PYC testete außerdem die Effizienz der ATP-Produktion in mehreren Patientenzelllinien und zeigte einen Anstieg der ATP-Produktion um mindestens 50 % im Vergleich zu unbehandelten Zellen. Zu diesem Zweck nutzte PYC im Labor verschiedene Instrumente zur Messung des Proteingehalts, z. B. das Aufnehmen von Bildern mitochondrialer Strukturen, das Messen des Sauerstoffverbrauchs von Zellen und das Stressen von Zellen, um ihre Fähigkeit zu überprüfen, Stress zu widerstehen, ohne in den Zelltod zu geraten (was bei ADOA der Fall ist). ). Bevor PYC auf den Menschen übertragen werden kann, muss es in Patientenzellen und NHPs eine ausreichende Wirksamkeit zeigen und die Toxizität und Sicherheitsmargen des Arzneimittels durch GLP-Studien (Good Laboratory Practice) an Affen und Kaninchen ermitteln. Diese Studien laufen derzeit.
Wie oft würden Patienten eine Behandlung benötigen?
Eine wichtige Frage für Patienten ist, wie oft sie eine Behandlung benötigen würden, wenn dies funktioniert. Basierend auf Studien an patienteneigenen Modellen und an Affen wäre alle zwei bis drei Monate eine neue Dosis erforderlich. Nackte RNAs verbleiben mehrere hundert Tage außerhalb der Zellen, sind aber noch nicht in die Zellen gelangt, wo sie aktiv sein sollten; Daher wird eine erneute Dosierung aus Sicht der Toxizität zu einem Problem. Um es einfach auszudrücken: Zu viel OPA ist tatsächlich schädlich für Patienten, sodass die richtige Dosierung ein Balanceakt ist.
Wird diese Behandlung alle ADOA-Patienten erreichen?
Eine andere Frage ist, ob diese Behandlung für alle ADOA-Patienten geeignet wäre. Bei Menschen mit OPA1-Mutationen gibt es zwei Arten von ADOA: den Haploinsuffizienzmechanismus, der zwei Drittel der Patienten ausmacht, und den dominant-negativen Typ, bei dem die Mutation zu einem toxischen OPA1-Molekül führt. Aktuelle Studien zeigen, dass die Haploinsuffizienz einen viel größeren Anteil ausmacht als ursprünglich angenommen.
Wird dieses Medikament den Rückgang von ADOA stoppen oder umkehren?
Das Ziel besteht nicht darin, bereits abgestorbene Zellen wiederherzustellen, sondern den weiteren Verlust zu stoppen, indem die Energie in den betroffenen Zellen erhöht und möglicherweise die Funktion der Ganglienzellen der Netzhaut verbessert wird. Bei Erfolg wird PYC im nächsten Jahr mit klinischen Studien beginnen.
Um ein gutes Bild der Krankheit zu erhalten, führt PYC in mehreren Ländern (Frankreich, Deutschland, Niederlande, Australien) naturkundliche Studien durch, bevor es zu klinischen Studien übergeht. Bei der naturhistorischen Studie handelt es sich ausschließlich um eine Beobachtungsstudie mit dem Ziel, Erkenntnisse über den Krankheitsverlauf zu gewinnen, zu verstehen, welche Patienten sich in einem frühen Stadium befinden oder deren Zustand sich schneller verschlechtert, und wie jeder Patient davon betroffen ist. Die klinischen Studien werden dazu beitragen, die für den menschlichen Gebrauch erforderlichen sicheren Arzneimittelmengen sowie die Häufigkeit/Dauer zu bestimmen, die für eine kontinuierliche Verbesserung des Sehvermögens bei gleichzeitiger Erhaltung der Zellgesundheit erforderlich ist. Die Sicherheitsstudien werden in Australien beginnen, bevor sie für Versuche mit mehreren steigenden Dosen (MAD) in andere Länder ausgeweitet werden. Sie bemühen sich, so schnell wie möglich zu handeln, um die Behandlungsmöglichkeiten für Patienten nicht zu verzögern. Diese Studien basieren auf Erwachsenen.
Auf der Grundlage der Studien werden Aufsichtsbehörden in den USA, Europa und anderen Ländern entscheiden, ob zusätzliche Labortests erforderlich sind, um zu bestimmen, wie Kinder zu behandeln sind. PYC erwähnte auch die Hypothese der Ärzte, dass das Sehvermögen benachbarter Zellen erhalten bleibt, selbst wenn der Zustand des Patienten noch nicht weit fortgeschritten ist. Trotz der Herausforderungen, mit denen sie in drei oder vier Jahren bei diesem Projekt konfrontiert waren, zeigte sich PYC begeistert über die Fortschritte, die erzielt wurden, um das Leben der Patienten durch Laborstudien zu verändern, die in die Phase der klinischen Studien ab dem zweiten Quartal 2024 mündeten.
