De weg naar behandeling 15
Professor Marcela Votruba van de Universiteit van Cardiff in de Verenigd Koningrijk, een onderzoeker die het verband tussen ADOA en het beschadigde OPA1-gen ontdekte, heeft jarenlang onderzoek gedaan naar ADOA. Haar onderzoek richt zich op het begrijpen van het ziektemechanisme van autosomaal dominante optische atrofie en het ontwerpen van therapieën.
Ze onderzoekt nieuwe behandelingen, waaronder geneesmiddelen om mitochondriën te beschermen, gentherapieën en lichttherapie. Idebenone is een optie, maar er is meer onderzoek nodig. Genetische tests zijn belangrijk om de juiste behandeling te vinden.
ADOA-patiënten moeten regelmatig een oogarts bezoeken en genetische tests overwegen. Patiëntenorganisaties kunnen waardevolle ondersteuning bieden en het bewustzijn vergroten.
Het is van cruciaal belang om oogartsen, orthoptisten en optometristen bewust te maken van ADOA om een snellere diagnose mogelijk te maken. Het perspectief van patiënten is waardevol in het begrijpen van de ziekte en nieuwe behandelingen.
We hebben een interview gehad met Professor Marcela Votruba, een van de onderzoekers die de link heeft gevonden tussen ADOA en het beschadigde OPA1-gen. Ze doet al jaren onderzoek naar ADOA. Een tijdje geleden vroegen we haar om een vogelvluchtperspectief te geven op het onderzoek naar ADOA.
Kunt u ons in begrijpelijke lekentaal vertellen waar uw onderzoek over gaat?
Mijn onderzoek richt zich op het begrijpen van de genetische basisoorzaak van autosomaal dominante optische atrofie, waarbij we proberen te begrijpen hoe de ziekte ontstaat door de mutatie in het OPA1-gen, en proberen we deze informatie te gebruiken om zowel gevestigde als nieuwe therapieën te ontwerpen en te testen.
Mijn onderzoek loopt al een aantal jaren en richtte zich aanvankelijk op de identificatie van het OPA1-gen in het jaar 2000, en het begrijpen van het zogenaamde fenotype - de klinische problemen waarmee ADOA-patiënten met worden geconfronteerd. Daarna heb ik een aantal jaren in het laboratorium gewerkt aan het ontwerpen van verschillende manieren om de ziekte te modelleren. Ik heb onderzoek gedaan naar het effect van de mutatie in het OPA1-gen op de retinale ganglioncellen in het oog, zowel in kweekcellen als in dierproeven met een kunstmatige OPA1-gen mutatie. De retinale ganglioncellen zijn de cellen die het meest worden aangetast door de mutatie in het OPA1-gen, en als gevolg daarvan ervaren patiënten verlies van centraal en perifeer zicht, gezichtsveld, nauwkeurig zicht en veranderingen in kleurzicht enzovoort.
Recentelijk heeft het onderzoek en mijn laboratorium zowel postdoctorale studenten, masterstudenten, promovendi en jonge onderzoekers, evenals andere clinici, betrokken. In het laboratorium zijn we in staat geweest om een aantal nieuwe moleculen te testen die mogelijk gunstig kunnen zijn als therapieën, en we werken ook aan het begrijpen of therapie mogelijk is met behulp van een hele reeks nieuwe aanpakken.
Is het belangrijkste doel van uw onderzoek om algemene antwoorden te vinden op het onderwerp van uw onderzoek of richt u zich ook op een behandeling?
Het belangrijkste doel van mijn onderzoek is momenteel steeds meer gericht op het vinden van een behandeling of zelfs een genezing. Hoewel we nog niet alles weten over hoe de ziekte ontstaat in de cellen van het netvlies, weten we al redelijk veel, en dit stelt ons in staat om nieuwe behandelingen te testen. Het is een zeer opwindende tijd in dit onderzoeksgebied, omdat er mogelijkheden zijn voor therapieën of nieuwe behandelingen die voortkomen uit zowel gen- als celtherapieën, evenals geneesmiddelen of nieuwe behandelingen die door patiënten via de mond of andere middelen kunnen worden ingenomen.
Als u op zoek bent naar een genezing, in welke fase bevindt u zich nu en hoelang zou het duren voordat er echt een therapie of medicijn voor ADOA beschikbaar is?
We zijn op zoek naar een genezing en werken samen met collega's zowel nationaal als internationaal om dit doel te bereiken. Het kost vele jaren om een behandeling te ontwikkelen, vanaf het moment dat deze voor het eerst wordt voorgesteld, getest in het laboratorium, van cellen naar dierproeven wordt verplaatst en vervolgens misschien naar andere tests. Uiteindelijk moeten de eerste klinische proeven zich richten op zowel veiligheid als verdraagbaarheid en de algemene veiligheid op een lange termijn van zo'n behandeling. Over het algemeen wordt gezegd dat er 15 jaar nodig is vanaf het allereerste idee tot goedkeuring van een behandeling. Dit is een lange tijd, maar we bevinden ons al enigszins in deze cyclus en we hopen dat er binnen de komende vijf jaar behandelingen kunnen worden getest bij patiënten, ten minste in klinische onderzoeken. Daarna ben ik erg optimistisch, maar we moeten ook realistisch zijn, want er kunnen tegenslagen zijn en deze processen kosten zowel tijd als geld.
Verwacht u het achteruitgang van ADOA-patiënten te kunnen stoppen of zelfs verbeteren als uw onderzoek veel antwoorden geeft over het degeneratieproces?
Als wij en anderen behandelingen vinden, waaronder bijvoorbeeld gentherapieën of medicamenteuze therapieën, is het meest waarschijnlijke resultaat dat patiënten stabilisatie van hun zicht zullen krijgen en hopelijk verdere visuele achteruitgang kunnen voorkomen. Het is echter opgemerkt dat wanneer een nieuwe behandeling wordt gestart, zolang de patiënt niet in een zeer vergevorderd stadium van de ziekte verkeert met extreem slecht zicht en een aanzienlijk verlies van de retinale ganglioncellen, er soms zelfs een lichte verbetering in het zicht kan zijn zodra de behandeling is gestart. Dit is echter niet altijd het geval en het is niet gemakkelijk uit te leggen hoe dit zou kunnen gebeuren bij de meerderheid. Daarvoor zou het netvlies nieuwe retinale ganglioncellen moeten laten groeien, wat op dit moment vrij onwaarschijnlijk lijkt.
Heeft u enig idee hoe een behandeling eruit zou kunnen zien?
Nieuwe behandelingen voor ADOA kunnen nieuwe geneesmiddelen zijn die zijn ontwikkeld om mitochondriën te beschermen. Dit kunnen kleine moleculen, antioxidanten, neurobeschermers of een combinatie van mitochondriale ondersteuning en dergelijke zijn. Andere nieuwe behandelingen kunnen duidelijk gentherapieën zijn, zogenaamde gentherapieën, of therapieën die enige vorm van genetische interventie in het oog introduceren om de productie van het normale OPA1-eiwit te verhogen dat nodig is voor de gezonde ganglioncellen van het netvlies om te overleven en te functioneren. Er zijn echte mogelijkheden voor deze behandelingen bij ADOA, maar er zijn nog veel obstakels te overwinnen. Het is moeilijk te speculeren of enige vorm van stamcel- of celtherapie effectief zou kunnen zijn bij ADOA, maar ik zou erg enthousiast zijn om te zien dat dit veld zich uitbreidt en er meer onderzoek wordt gedaan.
In een video enkele jaren geleden noemde u Idebenone als iets dat zou kunnen helpen. Wat is uw mening over Idebenone op dit moment? Raadt u ADOA-patiënten aan om het te gebruiken?
Idebenone is een medicijn dat is goedgekeurd door het Europees Geneesmiddelenbureau voor patiënten met de ziekte Leber's erfelijke optische neuropathie (LHON). Dit is geen medicijn dat is goedgekeurd voor gebruik bij ADOA. Er zijn echter onderzoekers die individuele patiënten en kleine case-series van ADOA-patiënten behandelen met het medicijn Idebenone. Deze onderzoeken zijn gepubliceerd en worden besproken in de wetenschappelijke gemeenschap. Er is een indicatie van enig mogelijk voordeel, maar het zou echt een degelijk dubbelblind, placebo-gecontroleerd, gerandomiseerd onderzoek vereisen waarbij patiënten in één groep het medicijn Idebenone krijgen en in de andere groep een zogenaamd placebo. Het vereist ook dat de patiënten gedurende meerdere jaren worden gevolgd voordat we kunnen zeggen of het resultaat inderdaad gunstig is geweest.
Op dit moment kan ik Idebenone niet gebruiken bij ADOA-patiënten in het Verenigd Koninkrijk, omdat het niet is goedgekeurd of gelicentieerd voor deze ziekte, en op dit moment gebruiken we geen Idebenone bij individuele patiënten totdat er meer bewijs is.
U heeft onlangs een review geschreven en de rode lichttherapie genoemd. U heeft eigenlijk een hele reeks potentiële behandelingsbenaderingen samengevat. Onze vraag is: welke benadering acht u het meest veelbelovend? Want er zijn er veel!
Dank u voor het vragen naar ons werk met de zogenaamde nabij-infrarood- of rode lichttherapie, die soms fotobiomodulatie wordt genoemd. Dit is het gebruik van licht om specifieke golflengtes van energie naar cellen te sturen, die onder bepaalde omstandigheden mogelijk de expressie van bepaalde genen en eiwitten kunnen veranderen die een rol kunnen spelen bij zowel genezing, celoverleving, metabole processen of andere cellulaire processen die essentieel zijn voor de functie van cellen. Er is onderzoek gedaan met zogenaamd nabij-infrarood licht of ver rood licht bij wondgenezing en andere aandoeningen, maar het is nog steeds de vraag of het echt een gunstig effect heeft. We hebben in sommige studies in het laboratorium twee golflengtes van licht gebruikt, waarbij cellen en netvliezen van muizen voor verschillende tijdsperioden werden blootgesteld aan het licht. We hebben onderzocht of de retinale ganglioncellen in staat zijn om enige verbetering te laten zien in hun energiemetabolisme of andere factoren zoals de productie van reactieve zuurstofspecies en dus langer leven. Er is enige interesse in dit gebied, omdat er enkele positieve resultaten zijn, en het is echt belangrijk dat we dit onderzoek voortzetten om te laten zien of dit een echt effect is en zo ja, is het veilig en zal het op lange termijn effect hebben.
We begrepen dat u ook patiënten ziet en we hebben ook wat vragen hierover. Heeft u enig advies voor patiënten met ADOA of ADOA plus?
Ik ben een klinisch wetenschapper, wat betekent dat ik een oogarts ben die is opgeleid in oftalmogenetische aandoeningen van het netvlies en de oogzenuw, en ik zie ADOA-patiënten in mijn klinieken. In de loop der jaren heb ik veel patiënten en families gezien, en mijn promotieonderzoek vele jaren geleden bracht me in contact met deze ziekte en met de individuen die deze aandoening in het Verenigd Koninkrijk hebben. Als u wilt dat ik algemeen advies geef, zou ik zeker zeggen dat patiënten met ADOA of ADOA Plus ervoor moeten zorgen dat ze lokaal in een oogheelkundige kliniek worden gezien, op een regelmatige basis, zelfs als dit slechts eenmaal per jaar is. Dit zal monitoring en het verzamelen van goede informatie over de status van hun netvlies en oogzenuw mogelijk maken. Dit omvat het maken van foto's, netvliesonderzoeken, beeldvorming, gezichtsveldtesten, kleurzichttesten en dergelijke. Ik zou ook adviseren om een genetisch onderzoek te doen. Op dit moment kunnen patiënten misschien het gevoel hebben dat ze hier weinig aan hebben, maar ik wil echt benadrukken hoe belangrijk het is voor alle patiënten met ADOA of ADOA Plus om onder controle te zijn, omdat ze ook ondersteund kunnen worden met visuele revalidatie, hulpmiddelen voor slechtzienden, netwerken met sociale diensten en andere zaken. Het meest opwindende is echter dat als er in de toekomst inderdaad nieuwe behandelingen komen die zullen worden geëvalueerd bij ADOA-patiënten, het uiterst waardevol zal zijn om informatie te hebben over hun aandoening die enkele jaren teruggaat.
Wat is uw perspectief op genetische tests?
Als oogarts bespreek ik regelmatig het testen van het DNA van de patiënt in zogenaamde genetische tests om te begrijpen welk gen is aangetast en dus de onderliggende genetische oorzaak van hun ziekte. Mijn perspectief op genetische tests is dat het nu uiterst belangrijk is dat patiënten een genetische of moleculaire diagnose krijgen van hun onderliggende aandoening. De reden hiervoor is dat we moeten kunnen aantonen welk gen is aangetast en dus welke potentiële nieuwe behandeling van toepassing zou kunnen zijn voor die patiënt. Genetische tests moeten worden uitgevoerd met de volledige kennis dat we een aantal genen zullen screenen die bekend staan als oorzaken van optische atrofie, en dat het OPA1-gen, dat de voornaamste oorzaak van ADOA is, er een van is. Over het algemeen hopen we dat we het resultaat aan de patiënt kunnen terugkoppelen in een redelijke tijd, zodat ze meer inzicht krijgen in hun eigen toestand en waarom ze zijn getroffen. Het is echter belangrijk om ervoor te zorgen dat zowel de patiënt als hun familie begrijpen wat de implicaties zijn van het hebben van een genetische test en dat ze voldoende informatie en tijd krijgen om dit te begrijpen en een beslissing te nemen over het laten uitvoeren van deze test. De test wordt uitgevoerd op een klein monster bloed of zelfs wangslijmvlies en speeksel. We nemen wat heet geïnformeerde toestemming. Genetische tests kunnen ook andere familieleden helpen die mogelijk licht zijn aangetast om te begrijpen of ze drager zijn van dezelfde aandoening. Genetische tests zijn steeds meer beschikbaar en in de afgelopen jaren krijgen de meeste patiënten met erfelijke oogaandoeningen hun moleculaire diagnose. Ik geloof dat deze verandering in onze kennis ongelooflijk belangrijk is en ook een van de grootste stimulansen is voor de ontwikkeling van nieuwe behandelingen, omdat we ons realiseren hoeveel patiënten worden getroffen door genetische oogaandoeningen.
Kunt u uw mening geven over waarom het belangrijk is dat patiënten georganiseerd raken?
ADOA is wat wordt genoemd een zeldzame ziekte, maar dat betekent niet dat het geen duizenden patiënten over de hele wereld of zelfs in heel Europa treft. Patiënten met zeldzame ziekten hebben vaak moeite om de beste en meest actuele informatie over hun aandoening te krijgen in hun lokale ziekenhuizen en moeten mogelijk worden doorverwezen naar meer regionale of nationale centra. Het bestaan van een patiëntenorganisatie kan echter zeer nuttig zijn bij het verstrekken van ondersteuning en informatie voor zowel bekende als nieuwe ADOA-patiënten. Ik denk dat het erg belangrijk is dat patiënten georganiseerd raken. Het is ook belangrijk om aan de toekomst te denken, wanneer we hopen dat er nieuwe behandelingen zullen zijn. Om publiciteit te genereren en ADOA-patiënten te bereiken, kunnen de patiëntenorganisaties potentieel zeer nuttig en belangrijk worden.
Welke informatie moeten wij als Cure ADOA Foundation delen met oogartsen, orthoptisten en optometristen om hen te helpen ADOA of ADOA plus te herkennen? We willen helpen om de tijd die nodig is voor de juiste diagnose te verkorten.
U heeft helemaal gelijk als u zegt dat een van de grootste problemen voor ADOA-patiënten is om zo snel mogelijk de beste en juiste diagnose te krijgen. Ik heb gesproken met veel ADOA-patiënten, en dit is een van hun grote zorgen geweest. Het moet buitengewoon zorgwekkend en stressvol zijn om in de positie te verkeren waarin je geen volledige kennis hebt van de oorzaak van je eigen gezichtsproblemen of van je kind. Daarom zijn zowel oogartsen als genetische tests écht cruciaal in dit proces. De Cure ADOA Foundation vervult een uiterst belangrijke rol bij het bekendmaken van de aandoening, zowel om ondersteuning te bieden aan patiënten als om aan te geven dat de individuen die zijn getroffen door deze ziekte meer willen weten en inderdaad betrokken willen zijn bij zowel de ontwikkeling als de toepassing van nieuwe behandelingen. Ik denk dat ADOA-patiënten uniek inzicht kunnen bieden in hun eigen aandoening, wat natuurlijk volkomen onschatbaar is voor het begrijpen van de impact van de ziekte en dus ook de potentiële impact van nieuwe behandelingen. Het effect van ADOA op zowel de kwaliteit van leven als andere gezondheidsuitkomsten en markers moet aanzienlijk zijn, en het is uiterst belangrijk dat oogartsen, orthoptisten en optometristen begrijpen en herkennen wat de patiënt doormaakt. Ik weet dat het steeds belangrijker zal worden dat patiënten betrokken zijn bij de discussies over nieuwe behandelingen en hun mening zal ook enorm belangrijk zijn om te bepalen wat voor hen zinvol is in termen van een behandeling. Ga alstublieft door met wat u doet, en ik denk dat het alleen maar krachtiger en betekenisvoller kan worden naarmate we beginnen met het proces van nieuwe behandelingen in de toekomst.
