Nieuwe ontwikkelingen in onderzoek naar ADOA: de aanpak van ASHA Therapeutics om ADOA te vertragen en gedeeltelijk terug te draaien
door Peter Makai
Eind april 2025 ontmoetten enkele vrijwilligers van de Cure ADOA Foundation en de ADOAA (onze Amerikaanse zusterorganisatie) enkele vertegenwoordigers van ASHA Therapeutics. ASHA Therapeutics onthulde veelbelovend onderzoek naar twee nieuwe kandidaat-geneesmiddelen om in te grijpen in het ziekteproces dat door mutaties in het OPA1-gen wordt veroorzaakt. Hun strategie richt zich op twee belangrijke biologische mechanismen die worden geactiveerd door mitochondriale disfunctie bij ADOA.
Over ADOA
Autosomaal Dominante Optische Atrofie (ADOA) is een genetische aandoening die progressief gezichtsverlies veroorzaakt, meestal beginnend in de kindertijd of vroege volwassenheid. Deze aandoening wordt voornamelijk veroorzaakt door mutaties in het OPA1-gen, dat cruciaal is voor het behoud van de structuur en functie van mitochondriën – de krachtpatsers van de cel.
Wanneer OPA1 gemuteerd is, raken mitochondriën gefragmenteerd en inefficiënt, wat leidt tot energiestoringen. Dit is vooral schadelijk voor retinale ganglioncellen (RGC’s), de zenuwcellen die het oog verbinden met de hersenen. Naarmate de mitochondriale disfunctie verergert, degenereren deze cellen, wat leidt tot het dunner worden van de oogzenuw en onomkeerbaar gezichtsverlies.
In sommige gevallen, bekend als ADOA-plus, kunnen patiënten ook last hebben van bijkomende symptomen zoals bijvoorbeeld gehoorverlies en spierzwakte, wat duidt op een bredere kwetsbaarheid van het
zenuwstelsel.
ASHA 624
Het eerste mechanisme heeft te maken met een eiwit genaamd SARM1 (Sterile Alpha and TIR Motif Containing 1). Onder stress wordt SARM1 geactiveerd en raakt NAD+, een molecuul dat van vitaal belang is voor de overleving van cellen, uitgeput. Dit leidt tot een zogenaamde “metabole catastrofe”, waarbij de energiereserves van de cel uitgeput raken en celdood optreedt.
In een muismodel met een OPA1-mutatie die vergelijkbaar is met die van ADOA-patiënten, ontdekten onderzoekers dat het tijdig verwijderen van het SARM1-gen de degeneratie van de oogzenuw en daarmee zichtverlies tegengaat. Op basis van deze bevinding ontwikkelde ASHA Therapeutics ASHA 624, een klein molecuul geneesmiddel dat is ontworpen om SARM1 te remmen door het in zijn inactieve vorm te vergrendelen. In tegenstelling tot eerdere methoden waarbij het risico bestond dat SARM1 per ongeluk werd
geactiveerd, maakt ASHA’s benadering gebruik van een “intramoleculaire lijm”-strategie om
het eiwit in zijn onschadelijke staat te stabiliseren.
Het primaire doel van deze therapie is om verdere achteruitgang van oogzenuwcellen te stoppen. Bemoedigend genoeg zijn er aanwijzingen dat een vroege behandeling ook enig herstel mogelijk maakt als de cellen niet volledig dood zijn. Onderzoek wijst uit dat marginaal functionele of beschadigde cellen mogelijk hun axonen – de lange vezels die visuele signalen overbrengen – kunnen herstellen als de destructieve activiteit van SARM1 wordt geblokkeerd.
Vroegtijdig ingrijpen zou dus niet alleen het bestaande gezichtsvermogen kunnen behouden, maar ook tot enige verbetering kunnen leiden, vooral bij jongere patiënten bij wie het zenuwstelsel nog regeneratieve capaciteit heeft.
ASHA 091
Het tweede therapeutische doelwit is het eiwit DRP1 (Dynamin-Related Protein 1), dat mitochondriale fragmentatie aanstuurt. Normaal gesproken is er een evenwicht tussen mitochondriale splitsing en fusie in gezonde cellen. Maar bij ADOA zorgt het verlies van de OPA1-functie voor een verstoring van dit evenwicht dat vervolgens overmatige fragmentatie veroorzaakt. DRP1 wordt overactief, waardoor het energiefalen verergert.
Het tweede geneesmiddel, ASHA 091, remt de GTPase-activiteit van DRP1, waardoor een gezonder mitochondriaal netwerk wordt hersteld en de algehele energieproductie in cellen wordt verbeterd. Het blokkeren van DRP1 verandert niet alleen de fysieke structuur van mitochondriën, maar herstelt ook kritieke functies zoals de ATP-productie, het behoud van membraanpotentiaal en de vermindering van schadelijke oxidatieve stress, die allemaal essentieel zijn om oogzenuwcellen in leven en functioneel te houden.
Zowel ASHA 624 als ASHA 091 worden ontwikkeld als orale medicatie, waardoor ze gemakkelijk toegankelijk zijn en het hele zenuwstelsel kunnen bereiken, wat patiënten met systemische ADOA-plus symptomen ook zou kunnen helpen.
Bevindingen
De eerste veiligheidsstudies zijn veelbelovend. ASHA 624 heeft een brede veiligheidsmarge laten zien in diermodellen, effectief bij lage doses en veilig, zelfs bij veel hogere doses. Het remmen van SARM1 wordt
als laag risico beschouwd omdat dit eiwit geen essentiële functie heeft in gezonde volwassen weefsels, behalve zijn rol in immuunreacties op zeldzame virale infecties. Verder heeft ASHA 091 tot nu toe geen significante toxiciteit aangetoond in preklinische studies.
Vervolg
ASHA Therapeutics is van plan om later dit jaar te beginnen met klinische studies op mensen. Hun huidige werk omvat het testen van beide verbindingen, zowel in de van patiënten afgeleide celmodellen als in gespecialiseerde muismodellen die de menselijke ADOA goed nabootsen. Als deze therapieën succesvol zijn, zouden ze de eerste behandeling voor ADOA kunnen bieden.
Hoewel het voorbarig is om genezing te beloven, is de mogelijkheid om verdere degeneratie van de oogzenuw een halt toe te roepen en mogelijk enig gezichtsvermogen te redden, een belangrijke doorbraak voor patiënten en families die aan ADOA en ADOA-plus lijden.
De introductie van dergelijke therapieën zou ook het diagnostische landschap kunnen veranderen. De beschikbaarheid van een behandeling zal waarschijnlijk leiden tot een vroegere opsporing van ADOA, waardoor patiënten de beste kans hebben om hun gezichtsvermogen in een vroeger stadium van de ziekte te behouden en te beschermen.
