We spraken onlangs met professor Botond Roska, directeur van het Institute of Molecular and
Clinical Ophthalmology Basel (IOB), een non-profitinstituut dat mede is opgericht door Novartis, de
Universiteit van Basel en het Universitair Ziekenhuis van Basel.
Het baanbrekende onderzoek van zijn team, onlangs gepubliceerd in Nature, introduceert een nieuw
platform voor mitochondriële targeting genaamd MitoCatch. Historisch gezien was de grootste
uitdaging bij mitochondriële transplantatie de toediening ervan: voldoende mitochondriën in de
juiste cellen krijgen. Het IOB-platform lost dit op door menselijke mitochondriën te isoleren en ze te
modificeren met een specifiek targeting-eiwit.
Dit eiwit fungeert als een precisiegeleidingssysteem, waardoor de gemodificeerde mitochondriën
zich specifiek kunnen richten op aangewezen cellen en deze kunnen binnendringen om hun
gezondheid te herstellen. Cruciaal is dat de studie in vivo succesvol heeft aangetoond dat deze
gemodificeerde mitochondriën zich actief richten op retinale ganglioncellen (RGC’s) in het oog, deze
binnendringen en redden.
De doorbraak
Deze doorbraak is zeer relevant omdat Autosomaal Dominante Optische Atrofie (ADOA) een
genetische aandoening is die meestal wordt veroorzaakt door het OPA1-gen in de celkern. Bij ADOA
vormen mitochondriën, de ‘energiefabrieken’ van de cel, de absolute kern van het probleem.
De genetische mutatie bij ADOA leidt tot een tekort aan het OPA1-eiwit: in plaats van twee gezonde
kopieën van het gen die samenwerken om voldoende OPA1 te produceren, functioneert er maar één
kopie. Deze ‘halve dosis’ is niet voldoende, en het gebrek aan OPA1 verstoort de mitochondriën.
Dit defect veroorzaakt een ernstige energiecrisis die specifiek de RGC’s treft—exact dezelfde
zenuwcellen die verantwoordelijk zijn voor het verzenden van visuele signalen van het oog naar de
hersenen. Beroofd van cellulaire energie degenereren en sterven deze cruciale RGC’s geleidelijk, wat
de directe oorzaak is van progressief visieverlies bij ADOA-patiënten.
Door te bewijzen dat gemodificeerde mitochondriën zich succesvol kunnen richten op deze exacte
cellen, ze kunnen binnendringen en beschermen, opent het platform van professor Roska een
opwindend nieuw perspectief voor het herstellen van de vitale energie die ADOA-patiënten
verliezen.
De strategie: Waarom LHON op de eerste plaats komt
Hoewel de mitochondriële basistechnologie is bewezen, bevindt de toepassing ervan op RGC’s zich
in een recente fase. Het team is begrijpelijkerwijs voorzichtig en geeft prioriteit aan Lebers
Hereditaire Optische Neuropathie (LHON) voor de eerste klinische studies op mensen.
Leber richt zich, net als ADOA, ook op de RGC’s. Omdat LHON rechtstreeks wordt veroorzaakt door
mutaties in het mitochondriële DNA zelf, biedt het leveren van gezonde mitochondriën een directe,
eenvoudige oplossing om het visieverlies te stoppen. Door eerst met LHON aan de slag te gaan, kan
het laboratorium een veilige, klinische uitgangssituatie (baseline) vaststellen voor het
toedieningsplatform voordat complexere genetische ziekten worden aangepakt.
Om dit toedieningsplatform van het laboratorium naar de patiënt te brengen, maakt het team
momenteel gebruik van geavanceerde ziektemodellering. Hierbij worden post-mortem menselijke retina’s (netvliezen) wekenlang in kweekschalen in leven gehouden om exact te verifiëren hoe
effectief de therapie zich op menselijke cellen richt.
Het directe plan is om een spin-off bedrijf op te richten en durfkapitaal (venture funding) aan te
trekken om de productie te optimaliseren. Het doel is om binnen de komende drie jaar een eerste
klinische studie op mensen op te starten, met de focus op veiligheid. Deze initiële studie zal prioriteit
geven aan Lebers Hereditaire Optische Neuropathie (LHON).
De ADOA-uitdaging: Het overwinnen van de “verdunningsval”
Het toepassen van deze initiële technologie op ADOA vormt een unieke hindernis die een veel
geavanceerdere aanpak vereist. In tegenstelling tot LHON bevindt het OPA1-gen zich in de celkern,
niet in de mitochondriën.
Daarom zou het voordeel van het simpelweg injecteren van standaard gezonde mitochondriën
slechts tijdelijk zijn. Na verloop van tijd zouden de gezonde OPA1-eiwitten worden verdund en
afgebroken, omdat de gemuteerde celkern van de patiënt de productie niet kan bijbenen. Hoewel
gezonde mitochondriën herhaaldelijk met regelmatige tussenpozen geïnjecteerd zouden kunnen
worden, zou dit ontstekingen uitlokken die het gezichtsvermogen nog verder in gevaar brengen.
Daarom is ADOA geen logische eerste stap voor deze technologie.
Potentiële wegen voor de toekomst: Het engineeren van het mitochondriële DNA
Om de beperkingen van een tijdelijke behandeling voor ADOA en ADOA-plus te overwinnen, zal de
groep de komende jaren nieuwe benaderingen onderzoeken die mogelijk een behandeling met een
eenmalige injectie voor deze ziekten mogelijk maken.
Auteur: Peter Makai
