De weg naar behandeling 18
PYC aan de poort van menselijke studies
Onlangs hadden we een ontmoeting met PYC, een bedrijf dat werkt aan een geneesmiddel voor ADOA. In de komende zes maanden zal PYC een verzoek indienen om toestemming te krijgen voor het starten van klinische studies met menselijke deelnemers. Om deze toestemming te verkrijgen, moeten farmaceutische bedrijven hun laboratoriumgegevens tonen aan de overheden van de landen waar ze de studies verwachten uit te voeren. Tijdens de bijeenkomst met de Cure ADOA Foundation presenteerde PYC een overzicht van hun voltooide preklinische resultaten, die ze van plan zijn in de eerste helft van 2024 in te dienen bij de Food and Drug Administration of een andere regelgevende instantie.
ADOA wordt veroorzaakt door een genetische mutatie van het OPA1-gen, dat codeert voor het OPA1-eiwit. OPA1 is noodzakelijk voor de mitochondriën, die energiemoleculen, zogenaamde ATP, produceren in de cellen. Een afname van het OPA1-eiwit leidt tot verlies van het gezichtsvermogen omdat de retinale ganglioncellen, die het signaal van het oog naar de hersenen overbrengen, veel energie nodig hebben. Met een verminderd OPA1-molecuul verandert de structuur van de mitochondriën die verantwoordelijk zijn voor ATP-productie, het wordt minder stabiel en valt in feite uit elkaar. Als gevolg daarvan kunnen de mitochondriën niet genoeg ATP produceren. Als de mitochondriën niet genoeg energie kunnen produceren, kan de cel minder goed weerstand bieden tegen oxidatieve stress en andere uitdagingen, en uiteindelijk sterft de cel af. PYC heeft tot doel de hoeveelheid OPA1-eiwit die door de cel wordt geproduceerd te verhogen om de juiste balans van het OPA1-molecuul te verkrijgen, en zo de hele keten van gebeurtenissen die leiden tot verlies van het gezichtsvermogen aan te pakken.
Om de reeks gebeurtenissen te stoppen, ontwikkelt PYC een RNA-therapie, die verschilt van DNA-therapie. RNA-therapie heeft een groot voordeel ten opzichte van gentherapie in het geval van ADOA, en een daarvan is de omkeerbaarheid van de behandeling. Er is een verschil tussen DNA-therapieën en RNA-therapieën wat betreft het aanbrengen van veranderingen op verschillende niveaus (DNA maakt RNA maakt eiwit). Veranderingen op het DNA-niveau zijn permanent, terwijl het afstemmen van genexpressie op het RNA-niveau een langdurig profiel geeft met therapeutische effecten zonder onomkeerbaar of permanent te zijn, zoals bij DNA-behandelingen. Dus, als er schade is als gevolg van de therapie, is deze omkeerbaar. Het nadeel is dat patiënten opnieuw moeten worden gedoseerd, maar het stelt ook in staat om de dosering aan te passen aan de resultaten van de patiënt.
Een van de grote uitdagingen bij RNA-therapie is het afleveren van de therapie op de plek in de cel waar het nodig is. In het verleden heeft PYC een unieke RNA-therapie ontwikkeld waarbij het RNA wordt afgeleverd door peptiden, in plaats van traditioneel met virussen. Dit lost het afleverprobleem op, wat betekent dat het geneesmiddel de doelwitlocatie in de cel zou moeten bereiken. In het verleden is een virus gebruikt om de RNA-therapie naar de plaats te brengen waar het nodig is. De RNA-therapie van PYC heeft een nieuwe aflevermethode, in feite een peptide (bouwsteen van een eiwit) dat de opname van hun medicijn verbetert en in staat is de doelwitlocatie in de mitochondriën 100 keer beter te bereiken dan naakte RNA-geneesmiddelen, waarvan het merendeel van de behandeling de doelwitlocatie niet bereikt. Ze hebben een modulaire aanpak die het beste aflevermolecuul selecteert voor het weefsel, de cel en het doelwit dat ze willen bereiken met hun medicijn. Met deze aanpak kunnen ze optimale targeting van de onderliggende oorzaak van de ziekte bereiken, met behoud van goede verdraagbaarheids- en veiligheidsprofielen.
De medicatie voor ADOA is de tweede RNA-therapie waaraan PYC werkt, waarbij de eerste gericht is op retinitis pigmentosa type 11. Ze hebben veel geleerd van dit programma en kunnen veel lessen toepassen over de behandeling en ook efficiënt in de kliniek komen.
In het laboratorium gebruikte PYC modellen afgeleid van patiënten. Het gebruik van patiëntafgeleide modellen kan vroegtijdige inzichten geven in de waarschijnlijke effectiviteit van een medicijn in klinische onderzoeken. PYC neemt huidmonsters van patiënten met specifieke aandoeningen; ze draaien deze terug naar geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSC's), die vervolgens gedifferentieerd worden in alle verschillende celtypen die binnen retinacellen voorkomen, zoals retinale ganglioncellen. Omdat deze cellen afkomstig zijn van ADOA-patiënten, vertonen ze veel van de functionele tekortkomingen van ADOA.
Om de veiligheid en effectiviteit (of de behandeling iets doet) van de RNA-behandeling te testen, heeft PYC een studie uitgevoerd bij niet-menselijke primaten, wat een vereiste is voor studies met menselijke deelnemers. Ze namen monsters van de ogen van niet-menselijke primaten en keken naar de expressie van het OPA1-eiwit in de retinale lagen. Ze ontdekten dat de behandeling van PYC het signaal OPA1-eiwit met wel 64% verhoogde vergeleken met controlegroepen zonder behandeling in de retinale ganglioncellen die door ADOA zijn aangetast. Ook testte PYC de efficiëntie van ATP-productie in meerdere cellijnen van patiënten, waarbij een toename van ATP-productie werd aangetoond met minimaal 50% vergeleken met onbehandelde cellen. Hiervoor gebruikte PYC verschillende gereedschappen in het laboratorium om eiwitniveaus te meten, zoals het nemen van foto's van mitochondriale structuren, het meten van de zuurstofconsumptie van cellen, het belasten van cellen om hun vermogen om stress te weerstaan zonder in celdood te gaan te zien (wat gebeurt bij ADOA). Voordat ze naar mensen kunnen gaan, moet PYC voldoende effectiviteit laten zien in patiëntcellen en NHP's, en ze moeten de toxiciteit en veiligheidsmarges van het medicijn vaststellen via goede laboratoriumpraktijk (GLP)-studies bij zowel apen als konijnen. Deze studies zijn momenteel aan de gang.
Hoe vaak zouden patiënten behandeling nodig hebben?
Een belangrijke vraag voor patiënten is hoe vaak ze behandeling nodig zouden hebben als dit werkt. Op basis van studies bij patiëntafgeleide modellen en bij apen zou een nieuwe dosis elke twee tot drie maanden nodig zijn. Naakte RNA's blijven enkele honderden dagen buiten de cellen hangen, maar zijn niet binnen de cellen terechtgekomen waar ze actief moeten zijn; dus opnieuw doseren wordt een probleem vanuit een toxiciteitsperspectief. Om het simpel te zeggen, te veel OPA is eigenlijk schadelijk voor patiënten, wat de juiste dosering tot een evenwichtsoefening maakt.
Zal deze behandeling alle ADOA-patiënten bereiken?
Een andere vraag is of deze behandeling geschikt zou zijn voor alle ADOA-patiënten. Er zijn twee soorten ADOA bij mensen met OPA1-mutaties, het haplo-insufficiëntiemechanisme dat verantwoordelijk is voor tweederde van de patiënten, en het dominant-negatieve type, waarbij de mutatie resulteert in een toxisch OPA1-molecuul. Recente studies tonen aan dat haplo-insufficiëntie een veel groter percentage vertegenwoordigt dan oorspronkelijk werd gedacht.
Zal dit middel de achteruitgang stoppen of ADOA omkeren?
Het doel is niet om al dode cellen te herstellen, maar eerder om verdere verlies te stoppen door de energie binnen aangetaste cellen te verhogen en mogelijk de functie van retinale ganglioncellen te verbeteren. Als dat lukt, zal PYC volgend jaar klinische studies starten.
Om een goed beeld van de ziekte te krijgen, voert PYC natural history studies uit in verschillende landen (Frankrijk, Duitsland, Nederland, Australië) voordat ze doorgaan naar klinische studies. De natural history study is uitsluitend observationeel en heeft tot doel inzicht te geven in de ziekteprogressie, te begrijpen welke patiënten in een vroeg stadium zijn of sneller achteruitgaan, en hoe elke patiënt wordt beïnvloed. De klinische studies zullen helpen bepalen welke veilige medicijnniveaus nodig zijn voor menselijk gebruik, evenals de frequentie/duur die nodig is voor continue verbetering van het gezichtsvermogen terwijl de celgezondheid behouden blijft. De veiligheidsstudies zullen beginnen in Australië voordat ze doorgaan naar andere landen voor trials met meerdere toenemende doses (MAD). Ze streven ernaar om zo snel mogelijk te gaan waar ze kunnen om de behandelingsopties voor patiënten niet te vertragen. Deze studies zullen gebaseerd zijn op volwassenen.
Op basis van de studies zullen regelgevers in de VS, Europa en andere landen bepalen of aanvullende laboratoriumtests nodig zijn om te bepalen hoe kinderen behandeld moeten worden. PYC heeft ook de hypothese van artsen genoemd over het behoud van het gezichtsvermogen van naburige cellen, zelfs als de aandoening van de patiënt nog niet veel is gevorderd. Ondanks de uitdagingen die ze in drie of vier jaar aan dit project hebben gehad, toonde PYC enthousiasme over de vooruitgang die is geboekt om het leven van patiënten te veranderen via laboratoriumstudies die leiden tot de fase van klinische studies, die beginnen in het tweede kwartaal van 2024.
