Dr. Astrid Plomp was aanwezig op de Jubileumdag op 18 november 2023 en sprak daar over klinische genetica.
Wat doet een klinisch geneticus?
De eerste presentatie ging over klinische genetica en werd gegeven door Dr. Astrid Plomp. Klinische genetica is een medisch specialisme en een onderzoeksgebied dat zich bezighoudt met de toepassing van genetisch onderzoek in geneeskunde en de gezondheidszorg. Een belangrijk aspect hiervan is het opsporen van erfelijke aandoeningen zoals ADOA. Zo is Dr. Plomp een klinisch geneticus gespecialiseerd in ogen in het Amsterdam UMC.
Als een arts denkt dat er een erfelijke aandoening aan de orde is, kan worden doorverwezen naar een klinisch geneticus om een diagnose te stellen of te bevestigen, meestalvia DNA-onderzoek. Ook kan er doorverwezen worden wanneer een patiënt meer informatie wil over de erfelijkheid van de aandoening. Dit traject wordt over het algemeen vergoed door de ziektekostenverzekeraar.
Een afspraak bij de klinisch geneticus kan zowel fysiek als telefonisch of via een video consult. De laatste twee opties vervallen uiteraard wanneer er een lichamelijk onderzoek moet plaatsvinden. Nadat de patiënt heeft aangegeven wat precies zijn/haar vraag is, zal er naar de klachten en eventuele andere gezondheidsproblemen worden gevraagd. Ook zullen er familiegegevens verzameld worden, via het tekenen van een stamboom kan er wellicht een patroon uit voortvloeien wat betreft de erfelijkheid. Tot slot worden de bevindingen besproken en wordt er gekeken naar eventuele vervolgstappen zoals aanvullend onderzoek.
Figuur 1: Een stamboom bij een klinisch geneticus, de getroffen familieleden zijn zwart gemarkeerd
Bij een aanvullend onderzoek worden zo nodig gegevens opgevraagd van andere doktoren waar de patiënt is geweest en van eventuele andere familieleden. Wanneer er nog andere klachten zijn kan er ook nog doorverwezen worden naar andere specialisten; bijvoorbeeld wanneer iemand met ADOA hoorklachten heeft kan deze persoon doorverwezen worden naar een hoorspecialist. Het aanvullend onderzoek eindigt met het maken van een fysieke of online afspraak om de uitslag te bespreken.
Hoe ontstaat een erfelijke aandoening? En hoe ontstaat ADOA?
DNA bestaat uit vier verschillende bouwstenen, ook wel nucleotiden genoemd, aangegeven met de letters A (adenine), C (cytosine, G (guanine) en T (thymine). De erfelijke informatie is bepaald door de volgorde van deze nucleotiden. Drie nucleotiden vormen samen de code voor één aminozuur, de bouwsteen van eiwitten. Doordat er ontzettend veel combinaties mogelijk zijn kan de volgorde zorgen voor unieke erfelijke informatie. Dit kan soms een erfelijke aandoening als gevolg hebben. Binnen een familiewordt in principe hetzelfde foutje geconstateerd bij verschillende aangedane personen.
Een erfelijke aandoening kan door verschillende redenen ontstaan, bijvoorbeeld:
- Eén nucleotide (letter) van de code is veranderd (substitution), waardoor het eiwit te vroeg wordt gestopt of een ander aminozuur wordt ingebouwd.
- Er is een extra letter toegevoegd (insertion) of er ontbreekt een letter (deletion) waardoor de gehele code opgeschoven wordt waardoor deze niet meer klopt.
- Er ontbreekt een groter stuk van het gen of het gehele gen.
Figuur 3: Gevolgen van veranderingen in een gen op de aminozuur
Bron: https://www.bbc.co.uk/bitesize/guides/zc499j6/revision/3
ADOA wordt meestal veroorzaakt door een mutatie in het OPA1-gen. Dit gen speelt een rol bij het opwekken van energie in cellen en is daarom belangrijk in organen die veel energie nodig hebben, zoals de ogen. Wanneer er iets misgaat in dit gen kan het de energieproductie verstoren. Meestal leidt dit tot opticusatrofie, maar niet bij iedereen. Sommige mensen hebben naast de opticusatrofie ook andere klachten. Hoe het zich zal uiten bij een bepaalde persoon is niet te voorspellen.
Hoe erf je een aandoening?
Een chromosoom is een drager van een deel van het erfelijke materiaal van een organisme.
Het menselijk lichaam bestaat uit 23 paar chromosomen, waarvan één paar geslachtschromosomen. De andere 22 paar chromosomen worden autosomen genoemd. Er zijn verschillende manieren van overerven:
Als eerste hebben we autosomaal-dominant. Autosomaal dominante overerving betekent dat het gen met de mutatie dominant is over het gen zonder de mutatie. Een mutatie in één van beide genen op een chromosomenpaar is dus voldoende om de aandoening te krijgen. Alle kinderen hebben dan 50% kans om die aanleg te krijgen. Kenmerkend aan deze vorm is dat dit in meerdere generaties gezien kan worden. Het is ook mogelijk dat de aanleg niet tot uiting komt, maar dat de persoon die de mutatie draagt deze wel doorgeeft.
Figuur 5. Autosomaal dominant overerving
Bron: Erfocentrum, www.erfelijkheid.nl
Daarnaast is er autosomaal recessieve overerving. Hierbij moeten beide ouders een kopie van het recessieve gen voor een bepaalde eigenschap doorgeven aan hun kind zodat het kind de eigenschap tot uiting kan brengen. Wanneer beide ouders drager zijn is er 25% kans dat het kind de eigenschap zal erven, en er is 50% kans dat het een drager wordt zonder deze eigenschap te vertonen.
X-gebonden overerving betekent dat genen die verantwoordelijk zijn voor bepaalde eigenschappen zich bevinden op het X-chromosoom. Als een vrouw een gen draagt voor een X-gebonden eigenschap heeft ze 50% kans om het aan haar zonen of dochters door te geven. Als een man het X-gebonden gen heeft geeft hij het door aan al zijn dochters maar niet aan zijn zonen. Dit komt doordat mannen één X- en één Y-chromosoom hebben, terwijl vrouwen twee X-chromosomen hebben. Dit is ook de reden waarom de mutatie bij mannen meestal wél tot uiting komt, waarbij dat bij vrouwen minder het geval is.
Mitochondriale overerving betekent dat bepaalde eigenschappen worden doorgegeven via de mitochondriën, kleine energieproducerende structuren in cellen. Deze structuren bevatten een eigen DNA waar foutjes in kunnen zitten. Alleen vrouwen kunnen dit doorgeven aangezien het wel in een eicel zit, maar niet in een zaadcel; Als een mutatie in al het mitochondriale DNA zit, zullen alle kinderen van de vrouw dit overerven.
Erfelijkheid bij ADOA
De eerst geïdentificeerde gen-mutatie bij ADOA was de OPA1 gen. Echter, er zijn ook andere genen die ADOA veroorzaken, en deze
hebben ook een ander overervingspatroon. Bijvoorbeeld de WFS1 (30% van alle mutaties) of de ACO1 (10% van de mutaties) genen worden zowel autosomaal-dominant als recessief overgeërfd. Uiteindelijk veroorzaakt OPA1 maar 37% van alle ADOA gevallen.
Onderzoek & uitslag
Afhankelijk van de situatie kunnen er verschillende soorten DNA-onderzoek worden gedaan. Zo kan er gericht gezocht worden naar één bepaalde fout in het DNA; dit wordt gedaan wanneer een familielid de mutatie heeft en de patiënt wil weten of hij/zij dezelfde mutatie heeft. Daarnaast kan er ook gefocust worden op één gen, dit kan relevant zijn als er bekend is dat mutaties in dat specifieke gen verband houden met een bepaalde genetische aandoening. Ook kunnen meerdere genen voor een bepaalde
aandoening tegelijkertijd bekeken worden of zelfs alle genen (die dan meestal vergeleken worden met de genen van de ouders). Tot slot kan er gekeken worden naar DNA buiten de genen om. Dit omvat bijvoorbeeld elementen die bepalen hoe genen ‘aan’ of ‘uit’ worden gezet en hoe ze hun functie uitvoeren. Dit is nog geen routine diagnostiek.
DNA-onderzoek kan verschillende resultaten opleveren. Het kan zijn dat ze geen specifieke oorzaak vinden, wat niet uitsluit dat er toch een erfelijke oorzaak is. Een andere mogelijkheid is de ontdekking van een onduidelijke genetische variant die niet eerder is
geïdentificeerd. In dat geval zullen ze deze variant in een overleg bespreken om de betekenis ervan te achterhalen. Soms kan er een foutje in het RNA, zoals een fout in het knipproces, worden gevonden. Als ze de oorzaak niet weten, kan het nodig zijn om het over een paar jaar opnieuw te onderzoeken. Uiteraard kan er ook een duidelijke oorzaak gevonden worden. Als de oorzaak is gevonden, wordt de diagnose duidelijk en biedt het meer inzicht in het verloop van de aandoening, hoewel dit variabel kan zijn. Het geeft informatie over mogelijke bijkomende problemen en over de erfelijkheid, waardoor andere familieleden onderzoek kunnen laten doen en dit kan helpen bij bijvoorbeeld zwangerschapsplanning of het bepalen van mogelijke therapeutische opties..
In conclusie zijn er diverse oorzaken en overervingswijzen voor genetische aandoeningen zoals opticusatrofie. DNA-onderzoek kan essentiële inzichten verschaffen over de aard van de aandoening en hoe deze wordt doorgegeven. Als de specifieke mutatie bekend is, kunnen ook familieleden worden onderzocht, en dit biedt mogelijkheden voor genetische counseling en toekomstige therapieën.
